4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉的制備

吳曉宇

(濟(jì)南市歷城二中 濟(jì)南 250014)

1 抗球蟲病藥物癸氧喹酯

癸氧喹酯是近年來的一種喹啉類的藥物，可以較為有效的預(yù)防和醫(yī)治雞球蟲病，它是由英國(guó)的一家制藥公司首先研制而成，它相比于之前其他種類的抗球蟲藥物有更廣闊的抗球蟲活性，其化學(xué)名稱是6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯，分子式為C24H35NO5，相對(duì)分子質(zhì)量417.55；熔點(diǎn)242～246℃，純度≥98%，灼燒殘?jiān)?.1%，重金屬(以Pb計(jì))≤0.001%，砷(以As計(jì))≤0.0002%，氯化物(以Cl計(jì))≤0.01%；淡黃色或淺褐色的均勻粉末[1]。癸氧喹酯的藥用效果并不單一，它除了具有治療球蟲病的療效之外還可以醫(yī)治由隱孢子蟲導(dǎo)致的動(dòng)物腹瀉[2]。癸氧喹酯在預(yù)防和醫(yī)治各種球蟲病時(shí)的基本機(jī)理是它較其他類抗球蟲藥物可以更早的在受感染機(jī)體的胃腸道內(nèi)搶先發(fā)揮抑制球蟲在機(jī)體的胃腸道內(nèi)生長(zhǎng)的藥效作用，這是因?yàn)槭芨腥緳C(jī)體對(duì)癸氧喹酯有比較強(qiáng)的吸收能力，癸氧喹酯在受感染的機(jī)體內(nèi)的有效濃度在一個(gè)小時(shí)之內(nèi)便可以達(dá)到，三天后其內(nèi)的濃度就基本可以達(dá)到高峰的程度，這樣便可以及時(shí)的避免受感染的機(jī)體受到球蟲進(jìn)一步的侵害；當(dāng)然，這只是癸氧喹酯受到國(guó)內(nèi)外獸藥界青睞的原因之一，歸結(jié)起來，癸氧喹酯還另有以下多種方面的原因[3]，首先可能是因?yàn)楣镅踵ケ灰M(jìn)在我國(guó)使用的時(shí)間較短，沒來得及出現(xiàn)耐藥性和與其他藥物聯(lián)合用藥時(shí)也未出現(xiàn)配伍禁忌等的情況[4]，再加上其較其他藥物抗球蟲效果顯著、活性廣，能夠維持有效濃度的時(shí)間也最持久，況且其藥物效果還具備毒性較低、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)[3]。

癸氧喹酯之所以較其他種類的抗球蟲藥物相比可以針對(duì)不同種類的球蟲所引發(fā)的球蟲病都可以起到顯著的效果是因?yàn)楣镅踵]有耐藥突變的蟲株且其藥物的治療效果效率很高，癸氧喹酯的藥用機(jī)理主要是干擾受感染機(jī)體內(nèi)球蟲在無性繁殖期間的DNA的復(fù)制來擾亂球蟲子細(xì)胞正常的生長(zhǎng)發(fā)育[5]。上述提到癸氧喹酯除具有治療球蟲病的療效之外還可以醫(yī)治由隱孢子蟲導(dǎo)致的動(dòng)物腹瀉的情況，后者的藥用機(jī)理主要是阻止雞球蟲在體內(nèi)的繁衍生長(zhǎng)，另外癸氧喹酯還可以增多受感染機(jī)體內(nèi)相關(guān)的免疫細(xì)胞的分泌，可以大大的增強(qiáng)機(jī)體免疫抵抗功能[6]，受感染的機(jī)體在使用過后會(huì)額外的享有非常有利的效果，這一方面又大大增加了癸氧喹酯的藥用價(jià)值。

綜上所述，癸氧喹酯作為近年來的抗球蟲新型藥物，比起以往的抗球蟲藥物來說其藥用價(jià)值更高，它在治療球蟲病方面的效果更加明顯，在預(yù)防和治療球蟲病方面有著不可替代的作用，研制一條高效合理的癸氧喹酯的制備路線途徑具有不容忽視的前景。

但是就目前來說，癸氧喹酯由于被研發(fā)出來不久，被引進(jìn)到我國(guó)的時(shí)間還相對(duì)較少，還是屬于抗球蟲新藥，有關(guān)合成癸氧喹酯的路線報(bào)道還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到足夠高效合理的要求，美國(guó)專利US3485845敘述了使用對(duì)硝基兒茶酚鈉或者對(duì)硝基愈創(chuàng)木醚鉀等在我國(guó)國(guó)內(nèi)難以購(gòu)買得到的原材料，通過一系列的制備反應(yīng)后結(jié)果制得的癸氧喹酯進(jìn)口成本太高[7]，考慮到這條合成工藝的市場(chǎng)因素，所以這種合成癸氧喹酯的方法不會(huì)大面積的在我國(guó)國(guó)內(nèi)推廣使用。在我國(guó)國(guó)內(nèi)前幾年雖然也有報(bào)道的使用國(guó)內(nèi)已經(jīng)工業(yè)化推出的價(jià)格較為合理的鄰羥基苯乙醚為原料，通過硝化、還原及高溫縮合等反應(yīng)順利制得該產(chǎn)品[8]，相對(duì)成本較低，也避免了制備過程中的一些較難控制的復(fù)雜過程，大大減少了反應(yīng)過程，縮減了試驗(yàn)的程序，更重要的是這種方法的原材料可以相對(duì)簡(jiǎn)便的得到，便于國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)抗球蟲藥物的批量化的大規(guī)模生產(chǎn)，比較符合工業(yè)生產(chǎn)的需要，但是它的不足之處是在制備工藝中會(huì)運(yùn)用到的一些材料在其反應(yīng)完之后不能再次回收利用，只能舍棄，從而造成三廢多，環(huán)境污染嚴(yán)重的現(xiàn)象，而且在反應(yīng)中硝化反應(yīng)的條件相對(duì)較難掌控[9]，副產(chǎn)物相對(duì)較多，這樣雖然節(jié)約了成本，但是后續(xù)處理工作較為繁瑣，若是處理不好便會(huì)使生態(tài)環(huán)境受到危害，所以這種方法仍然還需進(jìn)一步改進(jìn)。

有一種較為高效率的制備癸氧喹啉的新途徑可以盡量減少合成反應(yīng)過后對(duì)環(huán)境造成的污染的現(xiàn)象，它的制備過程較為符合保護(hù)環(huán)境的需要，其具體制備過程如圖1所示。

圖1 癸氧喹酯的合成路線

如圖1所示的癸氧喹酯的合成路線，它的具體步驟是首先選用價(jià)格比較經(jīng)濟(jì)的鄰苯二酚和對(duì)氨基苯磺酸鈉為原材料經(jīng)過一系列反應(yīng)過程制得4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉，緊接著由4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉再經(jīng)各種過程制得6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-乙酸乙酯，即癸氧喹酯。通過此化學(xué)方法合成癸氧喹酯的方法最大長(zhǎng)處在于它的操作流程較為簡(jiǎn)便，成本相對(duì)較低，收率相對(duì)高，比較適合于規(guī)模化的生產(chǎn)。而本文主要對(duì)制備癸氧喹酯的重要原料4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉的合成工藝進(jìn)行詳細(xì)研究，將分步驟逐一討論其制備過程及其制備過程中主要遇到的需要注意的問題。

2 合成路線的設(shè)計(jì)

圖2 4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉的 合成路線

2.1 實(shí)驗(yàn)步驟

2.1.1 試劑與儀器

(1)主要試劑：鄰苯二酚，對(duì)氨基苯磺酸，氫氧化鈉，硫酸二乙酯，乙醚，無水硫酸鈉，亞硝酸鈉，濃鹽酸，水，碳酸氫鈉，乙酸鈉，無水乙醇，氯仿。

(2)主要儀器設(shè)備：恒溫磁力攪拌器，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

2.1.2.1 鄰乙基苯酚的制備

將4 g NaOH( 0.1 mol )溶于50 mL水中，用水浴加熱此溶液至65℃，邊通氬氣30 min邊攪拌，然后再加入11.0 g ( 0.1 mol ) 鄰苯二酚，溶解后再加入15.4 g ( 0.1 mol ) 硫酸二乙酯。作用2 h，再用水蒸氣蒸餾得到的粗產(chǎn)物和水的混合物，用乙醚萃取該混合物后，得到鄰乙氧基苯酚的乙醚溶液，之后用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑后得12.0 g無色油狀物，收率87 %。

2.1.2.2 4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉的制備

將17.5 g ( 0.1 mol )對(duì)氨基苯磺酸加在燒瓶?jī)?nèi)，用100 mL 5 % 的氫氧化鈉來溶解，再加入60 mL的亞硝酸鈉(8 g)的水溶液，冷卻至0到5℃，把濃鹽酸30 mL和水60 mL加進(jìn)其中，要求冷卻至上述同樣要求的溫度，在攪拌下加入此鹽酸，注意控制反應(yīng)體系溫度必須低于5℃，之后接著攪拌15 min，加入大約26 g的NaHCO3來中和反應(yīng)過程中剩余的酸，中和后的溶液的酸度值約為8，呈弱堿性，然后加入乙酸鈉4. 8 g，將反應(yīng)體系接著保存在冰浴中冷卻；

把13.8 g ( 0.1 mol )鄰乙氧基苯酚在430 mL的無水乙醇內(nèi)溶解，冷至0～5℃，之后把重氮鹽溶液滴入其中與之全部混合，在不斷攪拌下反應(yīng)4 h。之后去除殘留的乙醇和水，再用乙醇溶解無機(jī)鹽過濾除掉，除掉濾液中的溶劑便得目標(biāo)產(chǎn)物。若是需要再次提純產(chǎn)物，則先需要將反應(yīng)體系中的乙醇除去，再用200 mL水溶解，再用氯仿萃取，萃取完后用水洗滌兩次，再用無水Na2SO4干燥，最后過濾干燥后最終到16.2 g黃色產(chǎn)物，最后得出收率98.5 %。

2.2 結(jié)果與討論

2.2.1 化合物鄰乙基苯酚

2.2.1.1 氧氣對(duì)醚化反應(yīng)的影響

多元酚在堿存在的前提中其化學(xué)性質(zhì)是非常容易氧化的，僅僅是在溫度不高的前提下，在空氣中的氧氣中或者是溶劑中殘存的微量氧便可以使多元酚迅速氧化以至于使體系發(fā)生明顯的變化，因此，氧氣對(duì)醚化反應(yīng)的影響十分嚴(yán)重，實(shí)驗(yàn)中應(yīng)該注意隔絕空氣，以避免多元酚中產(chǎn)生雜質(zhì)。

2.2.1.2 鄰苯二酚與氫氧化鈉摩爾比對(duì)收率的影響

此次實(shí)驗(yàn)的目的是為了得到鄰苯二酚的單鈉鹽形式，而鄰苯二酚的成鹽反應(yīng)隨著氫氧化鈉在實(shí)驗(yàn)中用量的不同所得到的產(chǎn)物也會(huì)不同，不同的用量比得到不同的鈉鹽形式，用的量多便可能形成多鈉鹽形式，就有可能生成鄰苯二酚二乙醚這類的副產(chǎn)物，致使反應(yīng)的產(chǎn)率大大降低，所以實(shí)驗(yàn)中要注意適當(dāng)控制反應(yīng)條件，便可以使其完全轉(zhuǎn)化為單鈉鹽，提高產(chǎn)率。

2.2.1.3 溫度對(duì)醚化反應(yīng)的影響

一般情況下，藥物合成實(shí)驗(yàn)或多或少的總會(huì)受到溫度的影響，本次實(shí)驗(yàn)也不例外，硫酸二乙酯的醚化效果會(huì)隨著反應(yīng)條件中溫度的升高或降低而有明顯的不同；實(shí)驗(yàn)證明，實(shí)驗(yàn)中溫度過高會(huì)減少醚化反應(yīng)的收率，因?yàn)樵谝欢l件下即使是很小幅度的溫度變化也會(huì)使醚的蒸氣壓發(fā)生明顯的差別，使其蒸汽非常容易的從體系中分相而游離出來；此外，若不及時(shí)除掉反應(yīng)后生成的硫酸乙酯鈉，在分離提純時(shí)很有可能會(huì)受熱而導(dǎo)致爆炸，因?yàn)榱蛩岫阴サ囊一寐手挥幸话搿?/p>

2.2.2 合成4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基)偶氮]苯磺酸鈉

圖3 由鄰乙基苯酚制備4-[(3-乙氧基-4-羥基苯基) 偶氮]苯磺酸鈉的合成路線

如圖3所示的由鄰乙氧基苯酚合成目標(biāo)化合物的合成路線，這一步是偶氮化反應(yīng)，其最主要的是在實(shí)驗(yàn)中掌握好反應(yīng)的溫度和pH值。

2.2.2.1 溫度的影響

重氮鹽在某些物理性質(zhì)方面符合其所屬的鹽這類化合物的通性，例如在其溶解度方面的親水性而非親油性，這是因?yàn)樗梢苑纸獬孰x子狀態(tài)而存在于水溶液中，重氮鹽只適合存在于冷的水溶液中，若是在干燥的條件下重氮鹽的性質(zhì)會(huì)很活潑，特別在加熱或者震動(dòng)的條件下很有可能會(huì)發(fā)生爆炸，一旦在光的作用下或者溫度稍微升高時(shí)，就會(huì)發(fā)生分解的現(xiàn)象[10]，一般情況下在進(jìn)行重氮化反應(yīng)時(shí)都會(huì)把反應(yīng)體系置于低溫下進(jìn)行，因?yàn)橛性S多重氮鹽在室溫就要分解；在干燥的條件中，有些重氮鹽活力大性質(zhì)及其不穩(wěn)定，在摩擦、撞擊或受熱的條件下便可能分解爆炸。

在重氮化反應(yīng)過程中所使用的原料亞硝酸鈉屬于二級(jí)無機(jī)氧化劑，它具備還原劑的性質(zhì)，在一定條件下也極易被氧化，從而發(fā)生燃燒甚至爆炸等危險(xiǎn)反應(yīng)；在反應(yīng)中如果溫度過高或者因過量等原因而導(dǎo)致其局部濃度過高時(shí)會(huì)加快反應(yīng)的進(jìn)程，便使反應(yīng)中生成大量的氧氣也極有可能引起爆炸。綜合以上原因，我們控制此次實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)溫度在0～5℃。

2.2.2.2 pH值的影響

重氮鹽和酚在堿性條件下是有利于偶合反應(yīng)發(fā)生的，由于在這種條件下的苯氧基負(fù)離子形式更易能活化苯環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng)，因此，此步驟大多是在弱堿性條件下發(fā)生的，但也要注意的是體系中若是太強(qiáng)的堿性也會(huì)對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)生不利的影響，因?yàn)樘珡?qiáng)的堿會(huì)搶先和重氮鹽反應(yīng)而阻礙反應(yīng)的進(jìn)程，所以，本次在實(shí)驗(yàn)中在制成重氮鹽之后把溶液制成乙酸和乙酸鈉的緩沖溶液，方法是中和剩余的酸使溶液呈弱酸性，再加入乙酸鈉調(diào)至弱堿性，這樣便有利于重氮鹽和酚的偶合反應(yīng)的進(jìn)行，又因?yàn)橐苊馊芤褐谢蛟S有一小部分的堿性過強(qiáng)而使生成的重氮鹽結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，所以一般中和都是使用NaHCO3而不用強(qiáng)堿來反應(yīng)剩余的的無機(jī)酸。

除了以上所述的無機(jī)酸會(huì)影響到試驗(yàn)過程外，亞硝酸的多少也會(huì)影響最終產(chǎn)物的多少。自偶合反應(yīng)也會(huì)發(fā)生在反應(yīng)過程中亞硝酸的使用量不足的時(shí)候，據(jù)此在實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)保持有過量的亞硝酸，在此還要注意到的是雖然是要求過量，但一定要把握好度，因?yàn)槿羰翘^量的亞硝酸也是對(duì)試驗(yàn)有害的。所以，這一點(diǎn)也要多加注意。