重組組織型纖溶酶原激活劑動(dòng)脈內(nèi)接觸性溶栓治療心源性腦栓塞的療效觀察

，，，，

心源性腦栓塞發(fā)生率高、殘疾率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高，且血管再通率低、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)大，常規(guī)治療效果差。我院2014年11月—2017年2月采用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)動(dòng)脈內(nèi)接觸性溶栓治療心源性腦栓塞病人20例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)腦梗死，12 h內(nèi)的后循環(huán)腦梗死；②存在明顯的神經(jīng)功能障礙，癥狀持續(xù)1 h以上；③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS) 評(píng)分≥8 分；④符合心源性腦栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往病史或心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩超證實(shí)合并有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫、心臟瓣膜病、心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、心臟黏液瘤、左心室壁瘤、病態(tài)竇房結(jié)合綜合征或過去4周內(nèi)有心肌梗死病史、人工瓣膜置換術(shù)后等，并排除顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭部CT或核磁共振(MRI)顯示顱內(nèi)出血；②存在溶栓禁忌證；③合并重要臟器功能衰竭。研究組20例，男11例，女9例；年齡34～79(56.35±12.11)歲；單純動(dòng)脈溶栓病人12例，rt-PA靜脈溶栓后橋接動(dòng)脈溶栓術(shù)病人8例。選取我科同期收治的心源性腦栓塞僅進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓的病人18例作為對(duì)照組，男9例，女9例，年齡46～83(53.22±13.35)歲。研究組和對(duì)照組一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有均衡性，保證了兩組的可比性。詳見表1。

表1 兩組病人一般情況比較

注：1)為采用Fisher精確檢驗(yàn)；2)為采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)

1.2 檢查方法 所有病人均急診行頭顱CT平掃排除顱內(nèi)出血，并完善血常規(guī)、生化急診全套、凝血四項(xiàng)、心電圖等檢查。若在4.5 h的rt-PA靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)者按0.9 mg/kg劑量給予靜脈溶栓，排除禁忌證后送介入室行全腦血管造影術(shù)進(jìn)一步明確血管情況，靜脈溶栓不得延誤動(dòng)脈溶栓治療。

1.3 圍術(shù)期準(zhǔn)備 術(shù)前向病人家屬告知病情，并詳細(xì)告知造影檢查及介入治療的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，簽署知情同意書。所有病例均在局部麻醉下完成，常規(guī)術(shù)前30 min肌內(nèi)注射苯巴比妥鈉100 mg，若病人躁動(dòng)無法配合檢查及治療者，可給予地西泮注射液5～10 mg緩慢靜脈輸注或生理鹽水40 mL+咪達(dá)唑侖40 mg持續(xù)緩慢靜脈泵入。

1.4 治療方法

1.4.1 靜脈溶栓治療方法 對(duì)在rt-PA靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)即前循環(huán)梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)、后循環(huán)梗死發(fā)病12 h內(nèi)，且符合靜脈溶栓適應(yīng)證，排除腦出血及溶栓禁忌證后，進(jìn)行靜脈溶栓。所用的溶栓藥物采用德國(guó)勃林格殷格翰醫(yī)藥公司生產(chǎn)的注射用阿替普酶(商品名愛通立，規(guī)格20 mg及50 mg)，靜脈溶栓的給藥劑量按照0.9 mg/kg計(jì)算，給藥的最大劑量為90 mg，用藥方法為將計(jì)算出的rt-PA總量的10%緩慢靜脈推注給藥，持續(xù)1 min，剩下的90%溶栓藥經(jīng)微注泵緩慢靜脈泵入，持續(xù)時(shí)間1 h。

1.4.2 動(dòng)脈溶栓治療方法 病人取平臥位，2%利多卡因注射液局部麻醉后，采用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入6F或8F動(dòng)脈鞘。將導(dǎo)引導(dǎo)管(Cordis公司，美國(guó))在導(dǎo)絲導(dǎo)引下置入責(zé)任血管。在0.014in微導(dǎo)絲(Boston公司，美國(guó))引導(dǎo)下將微導(dǎo)管(EV3公司，美國(guó))通過血管閉塞處置于閉塞血管遠(yuǎn)端。經(jīng)微導(dǎo)管造影確定遠(yuǎn)端血管通暢后，經(jīng)微導(dǎo)管分別于血管閉塞段遠(yuǎn)端、血栓內(nèi)、近端分次緩慢注射rt-PA，rt-PA與造影劑以2∶3比例抽取，邊注射邊透視觀察血管再通情況及有無造影劑外滲，rt-PA劑量按0.3 mg/kg計(jì)算，原則上總量不超過20 mg。

1.5 術(shù)后管理 ①術(shù)后密切監(jiān)測(cè)病人神經(jīng)功能變化及意識(shí)狀況、呼吸、血壓、心律、瞳孔、體溫、尿量，保護(hù)呼吸道通暢；②術(shù)后24 h給予抑制血小板聚集藥物(氯吡格雷75 mg/d)及抗凝治療(低分子肝素鈣注射液5 000 U/d，皮下注射；2周后改為華法林片長(zhǎng)期口服)；③他汀治療：阿托伐他汀鈣薄衣片每晚20 mg；④嚴(yán)格控制血壓在(100～120)/(70～90)mmHg。

1.6 觀察指標(biāo) 靜脈溶栓病人發(fā)病至開始溶栓的時(shí)間；各組rt-PA用量；發(fā)病至置鞘成功時(shí)間及發(fā)病至血管再通時(shí)間；血管閉塞部位；術(shù)后選擇必要影像學(xué)技術(shù)復(fù)查；并發(fā)癥的發(fā)生率(操作相關(guān)性并發(fā)癥、高灌注腦病、癥狀性顱內(nèi)出血、其他臟器出血等)。

1.7 療效評(píng)估 按照腦梗死溶栓等級(jí)系統(tǒng)(thrombolysis in cerebral infarction，TICI)[1]評(píng)估血管再通情況，2b和3級(jí)為充分再通，0～2a級(jí)為再通不足。記錄并對(duì)比病人術(shù)前、術(shù)后及出院時(shí)NIHSS評(píng)分，采用改良Rankin評(píng)分量表(mRS)評(píng)估病人90 d的預(yù)后情況，mRS評(píng)分≤2分為轉(zhuǎn)歸良好，所有病例臨床隨訪3個(gè)月以上。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，率或構(gòu)成比的比較采用卡方檢驗(yàn)。本次研究樣本數(shù)為38小于40，不滿足卡方檢驗(yàn)條件，采用Fisher精確檢驗(yàn)比較率或構(gòu)成比的差異，兩組間均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組靜脈溶栓相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

2.1.1 兩組靜脈溶栓病人發(fā)病至開始靜脈溶栓時(shí)間對(duì)比 研究組靜脈溶栓共8例，發(fā)病至開始靜脈溶栓的時(shí)間為2.5～6.0(3.29±1.89)h；對(duì)照組靜脈溶栓病人發(fā)病至開始靜脈溶栓的時(shí)間為2.2～4.5(3.82±1.33)h。兩組對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

2.1.2 兩組rt-PA靜脈溶栓的使用劑量對(duì)比 研究組rt-PA靜脈溶栓的使用劑量為50～64 (55.78±8.37)mg。對(duì)照組rt-PA靜脈溶栓的使用劑量為46～70 (54.90±11.21)mg。研究組和對(duì)照組rt-PA使用劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，保證了兩組的可比性。詳見表2。

表2 兩組發(fā)病至開始溶栓時(shí)間及rt-PA使用劑量對(duì)比(±s)

2.2 研究組發(fā)病至置鞘成功時(shí)間及發(fā)病至血管再通時(shí)間比較 研究組發(fā)病至置鞘成功時(shí)間為3.13～7.82(5.01±2.28)h，發(fā)病至血管再通時(shí)間為4.14～10.00(5.67±3.22)h。

2.3 研究組血管閉塞部位 研究組共20例，均為顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞，其中大腦中動(dòng)脈閉塞11例，頸內(nèi)動(dòng)脈末端閉塞4例，基底動(dòng)脈閉塞5例。

2.4 研究組血管再通率 研究組行動(dòng)脈溶栓治療后，18例達(dá)到血管再通，血管再通率達(dá)90%，其中TICI評(píng)分達(dá)2b或3級(jí)者共16例，達(dá)80%。

2.5 兩組近期療效對(duì)比 研究組入院時(shí)基線NIHSS評(píng)分為10～24(19.33±5.61)分，出院時(shí)NIHSS評(píng)分為0～22(6.77±6.21)分，變化值為(13.27±9.56)分；對(duì)照組入院時(shí)基線NIHSS評(píng)分為為5～25(15.24±7.42)分，出院時(shí)NIHSS評(píng)分為0～28(9.72±8.57)分，變化值為(6.09±4.23)分。兩組住院期間NIHSS評(píng)分改善情況對(duì)比研究組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明研究組近期療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.6 兩組存活病人遠(yuǎn)期臨床預(yù)后對(duì)比 研究組病人3個(gè)月后mRS評(píng)分為(1.97±1.68)分，對(duì)照組為(3.44±1.99)分，3個(gè)月后mRS評(píng)分，研究組低于對(duì)照組(P<0.05)，研究組遠(yuǎn)期臨床預(yù)后優(yōu)于對(duì)照組。

2.7 兩組安全性對(duì)比 研究組所有病人均未出現(xiàn)穿刺部位血腫、夾層動(dòng)脈瘤、閉塞、造影劑腎病等介入操作相關(guān)性并發(fā)癥，兩組均未出現(xiàn)上消化道出血等其他臟器出血。研究組中出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率病人為3例，對(duì)照組為2例，研究組中出現(xiàn)高灌注腦病病人2例，對(duì)照組2例。隨訪研究組中死亡病人1例，對(duì)照組為2例，兩組病人癥狀性顱內(nèi)出血、高灌注腦病等并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

急性腦卒中是危害人類健康的第一大疾病，也是導(dǎo)致人類致殘、致死的主要病因之一。急性缺血性卒中約占急性腦卒中的80%～85%，而心源性腦栓塞占缺血性卒中的20%左右，因高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高死亡率等“四高”特點(diǎn)，近年來成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的難點(diǎn)及研究的焦點(diǎn)[1]。隨著長(zhǎng)時(shí)程和有創(chuàng)性心電監(jiān)測(cè)的應(yīng)用，陸續(xù)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其部分隱源性卒中應(yīng)歸因于心源性腦栓塞[2-3]。rt-PA是目前唯一公認(rèn)且被證實(shí)的最有效的治療超急性期腦梗死最有效的藥物。心源性腦栓塞病人常在活動(dòng)中起病，相對(duì)于其他類型腦梗死，更容易被及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)送醫(yī)，在時(shí)間窗內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療的機(jī)會(huì)更多。但心源性腦栓塞病人栓子常堵塞大腦中動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈末端及“T”型口、基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈等顱內(nèi)大動(dòng)脈，而rt-PA靜脈溶栓治療在顱內(nèi)大血管閉塞病人中血管再通率低，僅為10%左右，出血轉(zhuǎn)化率高，約為10.23%，無法達(dá)到滿意的療效[4]。

隨著神經(jīng)介入技術(shù)的迅速發(fā)展，2015年MR CLEAN試驗(yàn)、ESCAPE試驗(yàn)、EXTEND-IA試驗(yàn)及SWIFT PRIME試驗(yàn)等大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，陸續(xù)證實(shí)了血管內(nèi)介入治療對(duì)改善急性腦梗死病人臨床預(yù)后的有效性及安全性，也帶來了神經(jīng)血管內(nèi)介入治療的“春天”。而動(dòng)脈內(nèi)接觸性溶栓治療作為急性缺血性腦卒中的主要治療方法，能夠通過微導(dǎo)絲及微導(dǎo)管作用將血栓搗碎，并將高濃度的溶栓藥物直接注入血栓內(nèi)部，使溶栓藥物與血栓充分接觸，從而達(dá)到有效地開通閉塞血管的作用。

1999年的急性腦栓塞Prolyse溶栓試驗(yàn)(PROCAT)-Ⅱ顯示，主要終點(diǎn)3個(gè)月良好神經(jīng)功能(mRS評(píng)分為0～2分)的發(fā)生率動(dòng)脈溶栓組顯著高于對(duì)照組(40%與25%，P<0.05)，再通率也明顯高于對(duì)照組[5]。2005年Inoue 等[6]對(duì)發(fā)病4.5 h內(nèi)的心源性腦栓塞病人進(jìn)行了動(dòng)脈內(nèi)尿激酶治療的療效比較，研究發(fā)現(xiàn)出院時(shí)治療組mRS評(píng)分良好轉(zhuǎn)歸者(0～2分)為50.5%，明顯高于對(duì)照組的34.1%。2007年的MELT試驗(yàn)(the middle cerebral artery embolism Local fibrinolytic intervention trial)對(duì)比藥物治療與發(fā)病6 h內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)尿激酶溶栓治療，治療組主要終點(diǎn)3個(gè)月良好神經(jīng)功能預(yù)后(mRS評(píng)分為0～2分)的發(fā)生率較對(duì)照組高(49.1%與36.8%，P<0.05)[7]。關(guān)于血管再通率方面，Molina等[8]通過試驗(yàn)證實(shí)了動(dòng)脈溶栓治療心源性腦栓塞，血管再通率更高且更完全。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明動(dòng)脈溶栓治療具有療效好、見效快和并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，而且對(duì)于合并大動(dòng)脈閉塞的急性腦梗死病人血管再通率明顯高于靜脈溶栓，病人獲益更大[9-11]。動(dòng)脈接觸性溶栓術(shù)治療急性心源性腦栓塞，可以快速開通閉塞血管，搶救缺血腦組織，同時(shí)能延長(zhǎng)病人治療時(shí)間窗，減少癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，使更多的病人得到有效的治療[12]。

目前尚缺乏針對(duì)心源性腦栓塞病人動(dòng)脈內(nèi)接觸性溶栓治療的專項(xiàng)研究，本研究通過觀察rt-PA動(dòng)脈內(nèi)接觸性溶栓術(shù)治療急性心源性腦栓塞的血管再通情況、神經(jīng)功能恢復(fù)情況、臨床預(yù)后情況、并發(fā)癥等情況，探討該技術(shù)的安全性及有效性。本研究結(jié)果表明，出院時(shí)NIHSS評(píng)分、3個(gè)月后mRS評(píng)分對(duì)比，研究組均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示rt-PA動(dòng)脈溶栓治療可以顯著改善心源性腦栓塞病人近期神經(jīng)功能及遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，有良好的有效性。而兩組病人癥狀性顱內(nèi)出血、高灌注腦病等并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，未發(fā)生操作相關(guān)及其他臟器出血等并發(fā)癥，安全性好。且動(dòng)脈內(nèi)接觸性溶栓治療較動(dòng)脈內(nèi)支架取栓術(shù)、Solumbra技術(shù)、ADAPT技術(shù)等血管內(nèi)治療方法費(fèi)用明顯減少，對(duì)于非醫(yī)保、經(jīng)濟(jì)困難的病人不失為一種安全有效的治療方式。