中風補血引接方配合抗血小板藥物對急性缺血性腦血管病病人血清HIF-1α、copeptin、Caspase-3的影響

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急性缺血性腦血管疾病(acute ischemic cerebrovascular disease，AICD)是臨床上常見的腦血管疾病之一，好發(fā)于中老年人，可引起偏癱、大小便失禁、頭暈、失語等癥，重者可導致昏迷甚至死亡，嚴重威脅病人生命健康[1]。目前，西醫(yī)治療包括抗血小板聚集、神經(jīng)細胞保護、溶栓治療、外科治療等方法，可在一定程度上緩解病人臨床癥狀，改善腦部神經(jīng)功能[2]。相關研究表明，中醫(yī)藥在治療腦中風方面積累了豐富的經(jīng)驗，顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[3]?；诖耍狙芯坑弥酗L補血引接方配合抗血小板藥物治療AICD，觀察其臨床療效及對血清低氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor -1α，HIF-1α)、和肽素(copeptin)、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的影響，以期為此類病人的治療提供臨床指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年5月—2017年5月上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院收治的AICD病人86例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組43例。對照組，男26例，女17例；年齡41～78(60.34±8.79)歲；病程1～4 (1.75±0.46)d；腦干梗死5例，顳葉梗死4例，基底節(jié)梗死26例，頂葉皮層梗死8例；合并高血壓18例，冠心病13例，2型糖尿病12例。研究組，男25例，女18例；年齡38～77(61.17±9.35)歲；病程1～3 (1.69±0.43)d；腦干梗死6例，顳葉梗死5例，基底節(jié)梗死25例，頂葉皮層梗死7例；合并高血壓19例，冠心病11例，2型糖尿病13例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準 符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準者；年齡30～80歲；發(fā)病后經(jīng)腦CT或MRI確診；生命體征穩(wěn)定、意識清醒者；自愿簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標準 短暫性腦缺血發(fā)作、進展性腦卒中、腦動脈炎、顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥、腦梗死后腦出血或有出血傾向者；由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、冠心病等引起的腦栓塞病人；既往有腦血管疾病且遺留神經(jīng)功能缺損者；合并嚴重心、肝、腎、肺、血液及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；妊娠及哺乳期婦女；對本研究所用藥物有過敏史者；依從性差或有精神障礙者。

1.3 診斷標準

1.3.1 西醫(yī)診斷標準 參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中關于腦梗死的診斷標準[4]。

1.3.2 中醫(yī)診斷標準 參考《中風病辨證診斷標準》[5]擬定。主癥：半身不遂，言語蹇澀或不語，口舌歪斜，肢體麻木。次癥：面色蒼白，氣短乏力，口唇紫暗，肌膚甲錯，自出汗。舌脈：舌質(zhì)暗淡或有瘀點，舌苔薄白，脈細澀或無脈。同時具備主癥1項和次癥2項，結合舌脈，即可確診為氣虛血瘀型腦中風。

1.4 方法

1.4.1 基礎治療 兩組均給予基礎干預，包括控制血壓、血糖，使其穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)，根據(jù)病人血脂水平選擇合適的降脂藥物，靜脈輸注胞二磷膽堿促進神經(jīng)系統(tǒng)恢復，必要時輔以一定的營養(yǎng)支持。

1.4.2 對照組 給予抗血小板藥物治療。每晚口服阿司匹林腸溶片(亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司，國藥準字H14024002，批準日期：20100919，規(guī)格：每片25 mg)，4片/次。持續(xù)治療2周。

1.4.3 研究組 在對照組基礎上配合中風補血引接方治療。組方：黃芪50 g，當歸15 g，土鱉蟲10 g，地龍15 g。1劑/日，加水煎至300 mL，分早晚2次溫服。持續(xù)治療2周。

1.5 評價指標 治療前后對兩組進行中醫(yī)證候評分，其中主癥按照無0分、輕2分、中4分、重6分計分，次癥按照無0分、輕1分、中2分、重3分計分，積分越高表示病情越重。治療前后對兩組進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[6]，分數(shù)越高表示神經(jīng)功能缺損程度越重。治療前后空腹抽取兩組病人靜脈血3 mL，加肝素抗凝，用血液流變學測試儀檢測纖維蛋白原(FIB)、全血低切黏度(LBV)、血漿黏度(PV)、紅細胞比容(HCT)、血小板聚集率(PAR)等指標。治療前后空腹抽取兩組靜脈血5 mL，離心分離血清，用酶聯(lián)免疫分析法檢測HIF-1α、copeptin、Caspase-3水平，具體操作參考試劑盒(購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)說明書進行。

1.6 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]評定治療效果。臨床痊愈：臨床癥狀及體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀及體征有所好轉，中醫(yī)證候積分減少≥30%；無效：治療后，臨床癥狀及體征無改善，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少<30%。

2 結 果

2.1 中醫(yī)證候積分 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

2.2 臨床療效 觀察組總有效率為97.67%，顯著高于對照組的81.40%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，P<0.05

2.3 NIHSS評分 治療前，兩組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

2.4 血液流變學指標 治療前，兩組FIB、LBV、PV、HCT、PAR等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組FIB、LBV、PV、HCT、PAR等均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表3 兩組NIHSS評分比較(±s) 分

表4 兩組血液流變學指標比較(±s)

2.5 血清HIF-1α、copeptin、Caspase-3水平 治療前，兩組血清HIF-1α、copeptin及Caspase-3水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清HIF-1α、copeptin及Caspase-3水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清HIF-1α、copeptin、Caspase-3水平比較(±s)

3 討 論

缺血性腦血管疾病又稱腦梗死，是指由各種原因引起腦動脈狹窄或梗阻，使腦部血流循環(huán)發(fā)生障礙，導致腦組織發(fā)生缺血、缺氧性壞死，從而引發(fā)腦功能損傷。相關研究指出，AICD發(fā)病后，病人體內(nèi)多種因子表達水平發(fā)生變化，可為病情診斷、預后效果提供參考依據(jù)[8-9]。研究表明，腦部刺激可促使下丘腦產(chǎn)生精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)，并作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素有效的協(xié)同因子，發(fā)揮引發(fā)激素級聯(lián)反應的作用；copeptin是AVP的一種C-末端肽，與AVP等摩爾釋放，在急性腦血管疾病發(fā)生時其水平急劇增加，常作為AICD病情診斷的敏感指標[10]。HIF-1α是一種轉錄調(diào)節(jié)因子，正常血氧飽和度下在翻譯后即被水解，但在缺氧條件下其水解被抑制，可穩(wěn)定存在，并激活下游多個靶基因，參與到紅細胞和血管生成、糖和氨基酸代謝調(diào)節(jié)、Ph調(diào)節(jié)等基因調(diào)控中而發(fā)揮作用[11]。相關研究表明，腦梗死病人血清HIF-1α水平顯著高于正常人群，可促進細胞凋亡，加重細胞損傷[12]。而Caspase-3是一種蛋白水解酶，廣泛存在于細胞質(zhì)中，受到凋亡刺激時，可通過裂解多聚(ADP-核糖)聚合酶，提高核酸內(nèi)切酶活性，裂解核小體間的DNA，引起細胞凋亡[13]。研究顯示，AICD病人發(fā)病時，其血清Caspase-3水平顯著升高，參與到腦組織缺血缺氧導致的神經(jīng)細胞凋亡中[14]。臨床上，抗血小板藥物是AICD治療主要方式之一，其中阿司匹林可通過抑制環(huán)氧化酶活性，減少前列腺素的合成，從而抑制血小板聚集，防止血栓進一步生成，降低腦血管再梗死率，促進損傷神經(jīng)盡快恢復，是腦血管疾病的常用藥物[15]。

中醫(yī)學中，AICD屬“中風”“卒中”“偏枯”等范疇，如《素問·生氣通天論》言：“陽氣者，大怒則形氣絕，而血苑于上，使人薄厥”，又如《素問·玄機原病式》記載“人卒中則氣血不通而偏枯也”，《醫(yī)林改錯》指出：“半身不遂，虧損元氣，是其本源……元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”，均指出本病與氣虛血瘀有關[16]?，F(xiàn)代中醫(yī)認為，本病多發(fā)于中年之后，而中年之人大多脾腎漸虛，氣血不足，氣虛則津液不化、血行不暢，導致津凝成痰，血滯為瘀，痰瘀互結，阻于脈絡、腦竅，以致腦腑失養(yǎng)，神機失用，故而出現(xiàn)意識昏迷、半身不遂等癥狀[17]。因此，治療AICD應遵循益氣活血、祛瘀通絡的原則。本研究所用的中風補血引接方由4種中藥組成，可發(fā)揮益氣補血、行血化瘀的功效。其中黃芪為君藥，可發(fā)揮益氣升陽、利水消腫、排膿生肌的作用；當歸為臣藥，能起到補血和血、行血調(diào)經(jīng)的作用；土鱉蟲可破血逐瘀，續(xù)筋接骨；地龍可清熱定驚，化瘀通絡?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪中含有多糖、黃酮、皂苷等多種活性物質(zhì)，能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兒茶酚的含量，增強超氧化物歧化酶活性，有利于消除由于應激反應產(chǎn)生的自由基，發(fā)揮抗細胞膜脂質(zhì)過氧化損傷的作用，從而保護腦神經(jīng)細胞；此外，黃芪還能降低血小板中脂加氧酶的活性，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制花生四烯酸代謝，減輕由腦缺血導致的神經(jīng)細胞凋亡[18]。當歸中的多糖能刺激血紅蛋白及紅細胞的產(chǎn)生，刺激造血干細胞產(chǎn)生，促進造血功能，發(fā)揮加強血液循環(huán)的目的；其中有機酸能穩(wěn)定缺氧細胞，保護線粒體功能，增強其抗缺氧能力，還能維持動脈壁中血脂的動態(tài)平衡，起到抑制動脈粥樣硬化的作用[19]。土鱉蟲可降低凝血酶原激活物的產(chǎn)生，降低纖維蛋白原含量，降低血小板黏附性，抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血栓的作用[20]。地龍中含有蚓激酶，可降解纖維蛋白和凝血因子Ⅰ，從而發(fā)揮延長凝血時間，降低血小板黏附率及血液黏度的作用；地龍?zhí)崛∥镞€可增強紅細胞變形能力，起到擴增微血管，加快血流速度，改善血液循環(huán)的作用[21]。

本研究用中風補血引接方配合抗血小板藥物治療AICD，結果顯示，研究組中醫(yī)證候積分、NIHSS評分顯著低于對照組，治療組總有效率顯著高于對照組，提示二者聯(lián)合可有效改善病人臨床癥狀，降低神經(jīng)功能缺損程度，提高治療效果。研究組血液流變學指標顯著優(yōu)于對照組，提示二者聯(lián)合有利于改善病人外周血液循環(huán)，降低腦血管再梗阻發(fā)生率。研究組血清HIF-1α、copeptin及Caspase-3水平顯著低于對照組，提示二者聯(lián)合應用可減輕腦部缺血造成的下丘腦-垂體-靶器官激素級聯(lián)反應，減輕腦組織細胞凋亡和損傷，從而緩解病情。

綜上所述，采用中風補血引接方配合抗血小板藥物治療AICD病人療效肯定，可有效緩解病人臨床癥狀，改善血液流變學指標，降低血清HIF-1α、copeptin及Caspase-3水平。但本研究仍存在一定不足之處，如樣本數(shù)量有限，觀察時間較短，未探討其遠期預后效果，未對其不良反應進行系統(tǒng)性評價，今后還需增加樣本數(shù)量，延長觀察時間做進一步研究。