天香丹對冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人臨床療效及血清中炎性因子IL-1β和TNF-α的影響

， ，·，，，，3

冠心病是指冠狀動脈硬化使血管腔狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。它是臨床常見病、多發(fā)病，嚴重危害人類健康，《中國心血管病報告2016》指出我國心血管疾病占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，為我國居民的首位死因，且患病率及死亡率仍處于上升階段，該病已經(jīng)成為威脅我國人民身體健康的主要疾病[1]。本研究觀察天香丹和阿托伐他汀鈣片對冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人臨床療效、血脂、血清炎性因子表達水平的影響，并探討其防治冠心病的可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2014年6月就診于新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人100例，均符合西醫(yī)冠心病穩(wěn)定型心絞痛診斷及中醫(yī)胸痹穢濁痰阻證診斷標準。采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組50例，男27例，女23例；年齡(55.92±4.56)歲。對照組50例，男22例，女28例；年齡(56.62±5.63)歲。在試驗過程中治療組有1例病人因中途停藥而脫落，對照組有2例病人因工作變動而遷往他處致脫落，去除3例脫落者，兩組在性別、年齡、病情、病程、血壓、血糖、血脂、伴隨疾病等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷 參照1979年國際心臟病學會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[2]。

1.2.2 中醫(yī)診斷 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》治療胸痹標準，胸痹穢濁痰阻證診斷標準根據(jù)新疆名老中醫(yī)及課題組前期研究所制定的標準[3]：①胸悶胸痛，口中異味，氣穢，舌苔厚濁膩而腐；②惡心欲嘔或噯氣，納呆脘腹脹滯；③頭重身困，體胖痰多；④大便不暢或秘結(jié)而臭；⑤脈象或濡或滑或澀。符合①+⑤(或+②或+③或+④)即可診斷為胸痹穢濁痰阻證。

1.2.3 納入標準 冠心病穩(wěn)定型心絞痛(心功能Ⅲ級以下者)診斷，中醫(yī)診斷為胸痹穢濁痰阻證病人。每周發(fā)作心絞痛次數(shù)≥2次，病情穩(wěn)定在3個月以上。心電圖檢查有缺血性改變。年齡18～65歲。簽署知情同意書者。

1.2.4 排除標準 急性心肌梗死以及其他器質(zhì)性心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、甲狀腺功能亢進、頸椎病、胃及食管反流等所致的胸痛病人。合并高血壓(3級)及高血壓危象、重度心肺功能不全、心律失常(心房顫動、心房撲動、陣發(fā)性室性心動過速、室上性心動過速、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ度Ⅱ型及Ⅲ度房室傳導阻滯病人)、感染、腫瘤、全身免疫性疾病和過敏體質(zhì)病人。肝腎功能不全以及妊娠或哺乳期婦女。參加其他臨床試驗者。

1.3 治療方法 治療組給予天香丹 (由紅景天、丹參、唇香草和降香組方而成，新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院制劑室制備，批號：新藥制字Z04000820)，每次1袋(9 g)，1日2次沖服，服用4周。對照組治療給予阿托伐他汀鈣片(商品名立普妥，輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品，批號：03171)20 mg，每次1片，1日1次口服，服用4周。

兩組均低鹽低脂飲食、禁煙酒、適當運動。治療期間停用一切治療心絞痛的藥物，心絞痛發(fā)作時含硝酸甘油片。若因心絞痛頻繁發(fā)作，導致病情加重或惡化，則立即給予抗心絞痛藥物或聯(lián)合其他方法予以治療，若因其他疾病使用藥物或采用治療，須記錄藥名、劑量、用法，并予以說明。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 心絞痛癥狀及心電圖變化 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》和《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》觀察心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間和程度及心電圖ST-T的變化。

1.4.2 實驗室指標 采用全自動生化儀檢測兩組血脂變化，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清中炎性因子白細胞介素-1β(IL-1β) 和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達水平。實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4.3 安全性指標 觀察治療后不良反應、肝腎功能及血常規(guī)等。

1.5 療效判定標準 心絞痛臨床癥狀療效，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版)制定標準。顯效：癥狀消失或基本消失；有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有明顯減輕；無效：癥狀基本與治療前相同；加重：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有所加重。心電圖療效判定參照1979年《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》。顯效：治療后缺血性ST段心電圖恢復正?；虼笾抡?；有效：缺血性ST段回升達0.05 mV以上，但未恢復到正常，在主要導聯(lián)倒置T波變淺達25%以上，或T波由平坦變?yōu)橹绷ⅲ渴一蚴覂?nèi)傳導阻滯改善；無效：缺血性ST段不變與治療前相同；加重：缺血性ST段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導聯(lián)倒置T波加深達25%以上，或直立T波變?yōu)槠教?，或平坦T波變?yōu)榈怪茫约俺霈F(xiàn)異位心律、房室傳導阻滯或室內(nèi)傳導阻滯。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心絞痛臨床療效比較 治療組心絞痛臨床療效總有效率為81.63%，對照組心絞痛臨床療效總有效率為60.42%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組心絞痛臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=5.34，P<0.05

2.2 兩組心電圖療效比較 治療組心電圖療效總有效率為75.51%，對照組心電圖療效總有效率為56.25%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組心電圖療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.83，P<0.05

2.3 兩組血脂水平比較 兩組治療后血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)較治療前均降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療后血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)較治療前均有所升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血脂水平比較(±s) mmol/L

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組炎性因子IL-1β和TNF-α表達水平比較 兩組治療后IL-1β、TNF-α較治療前均降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 詳見表4。

表4 兩組炎性因子IL-1β及TNF-α水平比較(±s) pg/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.5 不良反應 兩組治療后均無不良反應，復查肝腎功能及血常規(guī)與治療前相比無明顯變化。

3 討 論

冠心病屬中醫(yī)學“胸痹”“心痛”之范疇。胸痹心痛之病機以正氣虧虛、水飲、穢濁、痰瘀、氣滯、寒凝等邪氣積聚心脈為其特點。其病位在心，但與肺、脾、肝、腎有著密切的聯(lián)系，五臟六腑之病均可累及于心，“不止于心，亦不離于心”，即五臟六腑皆令人胸痹、心痛，非獨心也[4]。胸痹心痛的病理病機為本虛標實，虛實夾雜。本虛責之肺、脾、腎精元之氣不足，心、肝、腎之精血虧虛；標實為水飲、穢濁、痰瘀、氣滯、寒凝之積聚心脈，閉阻氣血。據(jù)此病機治之大法，則宜虛者補之，實則泄之，滯則通之，閉則開之。天香丹是依據(jù)胸痹心痛的基本病機研制而成的，具有益氣補虛，和血通絡，化痰散結(jié)之功效，由紅景天、丹參、唇香草和降香等中藥組方而成，方中紅景天為君，補肺脾腎精元之氣；丹參為臣，養(yǎng)血活血。二藥相伍，氣能生血，血能養(yǎng)氣，氣血互生，以補心肝之精血，且活血化瘀，補而不滯。唇香草與降香相配，芳香開泄，通陽宣痹。唇香草佐紅景天，益氣化濕，豁痰泄?jié)幔ㄑa結(jié)合，滋而不膩，散而有收，斂中有散。降香辛溫，佐使紅景天等藥，益氣溫陽，調(diào)理氣血，寒溫并用，開合有度，標本兼治，陰陽相顧，補中兼通，通而未耗。方藥配伍具有潤燥結(jié)合，寒溫并用，燥不傷津，潤不助濕，寒不傷陽，溫不助火之特點。臨床用于防治冠心病已有30余年，前期研究表明天香丹能夠改善冠心病病人的胸悶胸痛、心悸等癥狀[5]；保護血管內(nèi)皮功能，促進血管新生[6]，減輕氧自由基損害，改善缺血再灌注損傷[7]，具有良好的臨床療效。

炎癥反應是冠心病發(fā)病、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，動脈粥樣硬化(AS)是冠心病的主要病理基礎(chǔ)。Ross教授[8]提出了“動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病”的概念，各種炎性細胞因子和炎癥介質(zhì)參與動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展[9]。白細胞介素-1( IL-1)主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生，是一個非常重要的前炎癥因子，在炎癥免疫損傷機制中起著主要的調(diào)節(jié)作用[10]，IL-1主要以IL-1α和IL-1β兩種不同的分子形式存在，其中IL-1β是炎癥反應的重要介質(zhì)，是誘發(fā)炎癥反應的主要環(huán)節(jié)之一，參與動脈粥樣硬化形成和發(fā)展[11]。TNF-α具有廣泛的生物學活性，是介導炎癥反應和免疫反應的重要前炎癥因子，能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，并刺激自身及IL-1、IL-6細胞黏附分子的表達，發(fā)揮促炎作用[12-13]，加速動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，在動脈粥樣硬化病理變化中起著重要作用。有研究顯示炎性因子IL-1、TNF-α受核轉(zhuǎn)錄因子-κB(unclear factor kappaB，NF-κB)的調(diào)控，其基因的啟動子和增強子中存在一個或多個κB序列，當κB激活后，與κB結(jié)合位點結(jié)合，使IL-1、TNF-α基因活化，增強IL-1、TNF-α基因轉(zhuǎn)錄，使IL-1、TNF-α產(chǎn)生和釋放增多。同時IL-1、TNF-α是NF-κB通路的激活劑，又可以反饋作用于NF-κB使其進一步活化，在這一過程中炎性因子TNF-α、IL-1和釋放出來的相關(guān)細胞因子形成正負反饋環(huán)激活NF-κB，引起細胞因子不斷上調(diào)和炎癥持續(xù)，參與AS的發(fā)生、發(fā)展。 在對大黃蟄蟲丸抗AS機制的研究中發(fā)現(xiàn)，其能夠下調(diào)NF-κB的蛋白表達，抑制NF-κB激活，減少TNF-α的釋放，減輕炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化的病理形成過程[14]。王毅等[15]探討粉防己堿抗AS的機制研究顯示：粉防己堿通過抑制NF-κB mRNA及NF-κB蛋白的表達，使炎癥因子IL-1β、TNF-α合成和分泌減少，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。宋蕊等[16]研究顯示白藜蘆醇通過抑制NF-κB和MAPK信號通路的激活，降低炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達，具有抗AS的作用。

天香丹能夠調(diào)節(jié)血脂水平，改善冠心病心絞痛臨床癥狀以及缺血性心電圖表現(xiàn)，降低炎性因子IL-1β和TNF-α的表達水平，提示天香丹防治冠心病不僅與其具有調(diào)脂作用有關(guān)，還與其能夠調(diào)節(jié)炎性因子表達，控制炎癥反應有關(guān)。對于天香丹干預炎癥反應的具體機制是否通過調(diào)節(jié)炎癥反應過程中相關(guān)信號通路如NF-κB來抑制炎癥反應等，有待更深入的充分研究。