無創(chuàng)呼吸機治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征中缺氧誘導(dǎo)因子-1α的改變

周雨田，李小惠，陳 果，劉楊渝，郭姝瑾

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年呼吸科，四川 成都 610072)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是我國的一個常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率高、危險性大、易被人群忽略，其本質(zhì)是一種睡眠呼吸紊亂相關(guān)的全身性疾病[1]，在我國較為常見，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，睡眠時由于上氣道的堵塞導(dǎo)致的反復(fù)通氣氣流減少甚至停止，從而引起機體的間歇性低氧、反復(fù)覺醒、睡眠片段化等，嚴重的OSAHS可引起心腦血管疾病、認知功能障礙等疾病，既往的研究提示我國的老年人的發(fā)病率為20%～40%[2]?；颊叱３Ｓ捎陂L期的缺氧及CO2的潴留導(dǎo)致一系列的并發(fā)癥甚至是慢性肺源性心臟病。目前OSAHS的治療主要是通過減肥、呼吸機輔助通氣甚至是手術(shù)來進行治療[3]。缺氧誘導(dǎo)因子-1 (hypoxia inducible factors-1，HIF-1) 是由于組織缺氧從而誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生的一種調(diào)節(jié)氧平衡以及缺氧反應(yīng)基因表達的核轉(zhuǎn)錄因子，它的表達水平由細胞感知的氧濃度來調(diào)節(jié)。HIF-1由兩部分組成，一部分是進行低氧調(diào)控的α亞基(HIF-1α)，另一部分是固定結(jié)構(gòu)的β亞基(HIF-1β)[4]。本研究希望通過對OSAHS患者的HIF-1α水平研究，以及通過無創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療后的HIF-1α水平研究來揭示其與OSAHS的關(guān)系及其與缺氧的機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2016年4月至2017年12月在四川省人民醫(yī)院老年呼吸科門診及老年呼吸科病房就診且診斷為OSAHS的患者60例為OSAHS組，均經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(PSG)診斷，且符合2012年中華醫(yī)學(xué)會《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》診斷標準[5]，排除標準：①合并其他嚴重呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺部(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支氣管擴張、肺結(jié)核等等；②嚴重炎癥、自身免疫性疾??；③高血壓、糖尿病、甲亢等疾病未得到控制者；④嚴重心、肝、肺、腎疾?。煌谠谖以哼M行健康體檢的60歲以上健康老年人40例為對照組，均行PSG檢查排除睡眠疾患。OSAHS組體重指數(shù)高于對照組，兩組其他一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

表1 兩組患者基本情況

1.2方法使用美國泰科Sandman Elite 9.0多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀進行睡眠分析，OSAHS患者給予飛利浦V60無創(chuàng)呼吸機持續(xù)氣道正壓通氣模式(CPAP)進行輔助通氣治療。OSAHS患者分別于開始呼吸機治療前及治療14天后上午8時空腹抽取靜脈血5 ml，使用ELISA法檢測HIF-1α、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的水平，分別于開始呼吸機治療前及治療第14天夜晚睡眠時采集多導(dǎo)睡眠圖、監(jiān)測睡眠時平均脈搏血氧飽和度(MSpO2)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(apneahypopnea index，AHI)，分別于開始呼吸機治療前及治療14天后上午8時測指尖血氧飽和度(SpO2)。每天治療時間于睡前開始進行至第二天上午8時，對照組也進行相同檢查。檢查前12小時禁服安眠藥物以及酒、咖啡等影響睡眠的飲食，14天內(nèi)無呼吸道感染病史。HIF-1α試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，MDA、SOD試劑盒購自南京建成生物工程研究所，均嚴格按照說明書操作，計算樣本結(jié)果。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，統(tǒng)計方法采用ANOVA法，組間兩兩比較采用q檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組間HIF-1α、MDA、SOD的水平比較治療前OSAHS組HIF-1α水平明顯高于對照組及治療后 (P< 0.01)，治療后OSAHS組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；OSAHS組治療前后的MDA水平均明顯高于對照組，SOD水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.01)，見表2。

表2 兩組HIF-1α、MDA、SOD比較

*與對照組比較，P< 0.01；#與OSAHS組治療前比較，P< 0.01

2.2兩組AHI、SpO2、MSpO2的水平比較OSAHS組治療前后AHI明顯高于對照組，MSpO2明顯低于對照組，SpO2水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P< 0.01)；OSAHS組治療前后SpO2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，見表3。

表3 兩組AHI、MSpO2、SpO2比較

*與對照組比較，P< 0.01；#與OSAHS組治療前比較，P< 0.01

3 討論

OSAHS是現(xiàn)實生活中常見的一種睡眠障礙疾病，上呼吸道阻塞性改變導(dǎo)致在睡眠時反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停和或低通氣狀態(tài)，其表現(xiàn)主要以夜間低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等為主的一種臨床綜合征。OSAHS為肺源性心臟病、高血壓、冠心病、中風(fēng)等疾病的高危險因素，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高，發(fā)病人群分布廣。

OSAHS的基本特點就是睡眠時存在的上呼吸道氣流受限在睡眠時會出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等癥狀，因此，對OSAHS缺氧后的補償機制的研究就顯得極其重要。缺氧作為一個關(guān)鍵的因素左右了OSAHS的進展、發(fā)病及預(yù)后，OSAHS發(fā)病機制目前尚未完全清楚，目前研究比較認可的可能發(fā)病機制包括慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxic，CIH)、炎癥反應(yīng)、睡眠結(jié)構(gòu)片段化、內(nèi)皮功能損傷、激素變化等等[6～8]。CIH引起的OSAHS最主要的病生理機制可能是慢性間斷性缺氧所導(dǎo)致的一系列氧化應(yīng)激及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[9，10]。既往的研究提示：OSAHS患者長期體內(nèi)間斷低氧刺激了活性氧的產(chǎn)生，進而引起HIF-1 a的基因上調(diào)表達，從而導(dǎo)致合成增加，血清HIF-1α水平增高[11]。HIF-1α是Semenza等在1992年在研究缺氧誘導(dǎo)的促紅細胞生成素基因表達過程中首先發(fā)現(xiàn)并報道[12]。不論什么情況下引起缺氧，即會導(dǎo)致HIF-1α表達上調(diào)且進入到細胞核內(nèi)與缺氧反應(yīng)元件相結(jié)合，通過靶基因轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控[13]，OSAHS患者長期體內(nèi)間斷低氧產(chǎn)生活性氧致使體內(nèi)HIF-la的表達水平增加及系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生。MDA體現(xiàn)了機體脂質(zhì)過氧化的程度，根據(jù)其水平可反應(yīng)機體受自由基損害的嚴重程度。SOD是自由基的重要清除酶之一，其活力越高，機體的清除氧自由基的能力越強[14]。本研究結(jié)果提示，呼吸機治療前的OSAHS患者的血HIF-1α、MDA水平明顯增高，經(jīng)過呼吸機輔助通氣治療的患者血HIF-1α、MDA水平明顯降低，而SOD則有所上升，我們的結(jié)果和以往的研究結(jié)果類似[15]。我們考慮OSAHS的發(fā)展過程中，HIF-1α作為一個關(guān)鍵性因素，在缺氧時得到激活，上調(diào)一系列缺氧基因水平，從而使機體適應(yīng)缺氧環(huán)境，同時其可以上調(diào)多種炎癥因子如血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等等，參與全身炎癥，反過來炎癥因子又可以引起低氧的加重，導(dǎo)致HIF-1α的合成增多，降解減少[16]，缺氧導(dǎo)致氧自由基生成增多，致使機體細胞的脂質(zhì)過氧化損傷增加，從而消耗大量SOD，在急性缺氧或慢性缺氧早期，HIF-1α生成增加可減少氧自由基的生成，從而減少SOD的消耗[17]，然而隨著缺氧時間的延長，HIF-1α生成增加已不能抑制氧自由基的生成，我們的結(jié)果提示SOD明顯減少，經(jīng)過呼吸機治療后，則HIF-1α和SOD的水平都得到恢復(fù)，考慮為經(jīng)呼吸機治療后慢性間斷低氧得到糾正，氧化應(yīng)激系統(tǒng)性炎癥受到抑制，HIF-1α水平隨之下降，由此，我們考慮OSAHS患者HIF-1α的增高是慢性間斷缺氧激發(fā)了氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)所致，而糾正OSAHS患者睡眠時的低氧狀態(tài)，可以減輕機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，就有可能阻斷OSAHS所衍生的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展進程。

綜上所述，本研究結(jié)果表明慢性間斷性低氧導(dǎo)致OSAHS患者血中HIF-1α水平明顯升高，通過呼吸機輔助通氣治療有可能減緩該過程。