氟西汀輔助治療前后精神分裂癥患者外周血miR-181b表達(dá)差異研究

杜 彬 ；楊建立

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070，2.天津市安定醫(yī)院精神科，天津300222，3.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院臨床心理科，天津300052）

精神分裂癥是精神科常見的致殘性疾病之一，主要表現(xiàn)為行為、感知覺、思維、情感等方面障礙，與周邊環(huán)境難以協(xié)調(diào)。由于精神分裂癥多發(fā)生于青壯年人群，常遷延難愈、反復(fù)發(fā)作，使其喪失勞動(dòng)能力和生活自理能力，也給其家庭造成巨大的痛苦[1]。氟西汀是臨床常用的抗抑郁藥物，屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，通過(guò)阻斷突觸前膜對(duì)5-羥色胺的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用，有助于改善精神分裂癥患者的陰性癥狀[2]。

目前精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，已有的研究認(rèn)為與神經(jīng)遞質(zhì)異常分泌、免疫異常等密切相關(guān)。隨著研究的不斷深入，微小RNA在精神分裂癥的發(fā)病過(guò)程中的作用受到重視[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者體內(nèi)miR-181b高表達(dá)，提出miR-181b高表達(dá)可能參與精神分裂癥的發(fā)生和進(jìn)展[4]。氟西汀可改善精神分裂癥患者癥狀已得到臨床驗(yàn)證，但其對(duì)miR-181b表達(dá)的影響臨床研究較少。本研究探討了氟西汀治療精神分裂癥的療效及對(duì)患者外周血miR-181b表達(dá)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年5月-2017年5月收治的精神分裂癥患者160例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組80例。對(duì)照組患者給予抗精神病藥物治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用氟西汀治療。觀察組中男 42例，女 38例，平均年齡（43.25±3.39）歲，平均病程（6.63±0.57）年，PANSS評(píng)分（98.53±12.46）分。對(duì)照組中男39例，女41例，平均年齡（44.73±3.42）歲，平均病程（6.75±0.41）年，PANSS 評(píng)分（97.41±12.38）分。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）首發(fā)或入組前3個(gè)月未服抗精神藥物，未接受免疫抑制治療；（3）該研究已通過(guò)所在單位倫理委員會(huì)審查；（4）患者及家屬知情同意并配合治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并其他精神疾病；（2）合并腦外傷等軀體疾?。唬?）患者有酗酒或藥物濫用史；（4）患者1個(gè)月內(nèi)有輸血史。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 患者給予抗精神病藥物治療，口服利培酮（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20160309）治療，起始劑量1 mg，每日1次，1周后將劑量加大到每日2 mg，第2周加量到每日4～6 mg，根據(jù)病情變化調(diào)整劑量，連續(xù)治療8周。

1.3.2 觀察組 患者在此基礎(chǔ)上加用氟西汀治療?？诜}酸氟西汀分散片（禮來(lái)蘇州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20160029）治療，劑量為 20～40 mg/d，頓服。兩組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)及檢查方法 觀察并比較兩組研究對(duì)象miR-181b表達(dá)水平、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率。

分別于治療前、治療8周后抽取患者空腹靜脈血，3 000 r/min離心后加入淋巴細(xì)胞分離液，分離單個(gè)核細(xì)胞，凍存于-80℃冰箱。統(tǒng)一進(jìn)行miRNA提取，試劑盒為德國(guó)Qiagen公司產(chǎn)品。按照miRNA第一鏈合成試劑盒指示完成miRNA cDNA合成。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)miR-181b表達(dá)，檢測(cè)儀器為美國(guó)ABI公司9700型PCR儀。

1.5 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 生活質(zhì)量評(píng)分采用GQOLI-74進(jìn)行評(píng)價(jià)，該問卷包括軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活狀態(tài)4個(gè)維度：前3個(gè)維度各有5個(gè)因子，物質(zhì)生活維度4個(gè)因子，物質(zhì)生活狀態(tài)1個(gè)因子。統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)包括總分、維度分、因子分，均以正向計(jì)分的結(jié)果參與分析，即評(píng)分越高，生活質(zhì)量越好。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS21.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料采用±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；組間比較采用t檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后miR-181b表達(dá)水平比較 結(jié)果顯示，治療前兩組患者miR-181b表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同組治療前后相比,兩組患者miR-181b表達(dá)水平均顯著降低（P＜0.05），觀察組明顯低于對(duì)照組，兩組之間具有顯著性差異（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組患者治療前后miR-181b表達(dá)水平比較（±s）Tab 1 Comparison of miR-181b expression levels between patients before and after treatment in two groups（±s）

表1 兩組患者治療前后miR-181b表達(dá)水平比較（±s）Tab 1 Comparison of miR-181b expression levels between patients before and after treatment in two groups（±s）

組別 時(shí)間 觀察組 對(duì)照組 t P miR-181b 治療前 15.01±2.71 14.97±2.43 0.741 0.302治療后 10.26±2.48 11.83±2.76 7.283 0.021 t 8.536 9.154 P 0.014 0.008

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 結(jié)果顯示，治療前兩組患者的生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的生活質(zhì)量評(píng)分均高于治療前，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s）Tab 2 Comparison of the life quality scores between patients before and after treatment in two groups（±s）

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s）Tab 2 Comparison of the life quality scores between patients before and after treatment in two groups（±s）

時(shí)間 例數(shù) 觀察組 對(duì)照組 t P治療前 80 39.81±7.57 38.55±7.82 0.215 0.801治療后 80 56.86±3.29 45.67±3.93 9.254 0.013 t 8.165 4.148 P 0.002 0.015

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為30.0%，對(duì)照組26.3%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］Tab 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between patients in two groups［n（%）］

3 討論

精神分裂癥是臨床常見的嚴(yán)重精神疾病，發(fā)病率高、致殘率高，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的發(fā)病率在0.2‰～0.6‰，是嚴(yán)重影響患者身心健康、占用較多醫(yī)療衛(wèi)生資源的疾病[6]。精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，已有的研究認(rèn)為，精神分裂癥的發(fā)生主要與遺傳、社會(huì)環(huán)境、生物化學(xué)等因素密切相關(guān)[7]。由于目前精神分裂癥的病因尚未完全闡明，因此臨床上也缺乏徹底根治的方法。抗精神病藥物是目前治療精神分裂癥的主要手段，強(qiáng)調(diào)早期、足量、足療程用藥，但治療期間可產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，對(duì)患者生活質(zhì)量的改善效果不明顯，仍有相當(dāng)比例的患者癥狀好轉(zhuǎn)后再次加重或復(fù)發(fā)[8]。利培酮是臨床常用的抗精神病藥物，適用于各類型精神分裂癥，對(duì)5-羥色胺2受體具有較高的親和力，對(duì)精神分裂癥患者的陽(yáng)性、陰性癥狀均具有一定的效果[9]。

有研究證實(shí)，精神分裂癥患者缺乏自知力，多伴有焦慮癥狀、社交困難和人格缺陷，情緒易發(fā)生波動(dòng)。部分患者在單用利培酮治療時(shí)其陰性癥狀的改善程度并不盡如人意[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺再攝取抑制劑有助于改善精神分裂癥患者的陰性癥狀[11]。氟西汀是5-羥色胺再攝取抑制劑的代表藥物之一，本研究將氟西汀應(yīng)用于精神分裂癥的輔助治療中，發(fā)現(xiàn)采用氟西汀輔助治療者治療后生活質(zhì)量評(píng)分的上升幅度大于單用利培酮治療者。這一結(jié)果提示，氟西汀能夠有效改善精神分裂癥患者的生活質(zhì)量，這可能與氟西汀對(duì)5-羥色胺受體無(wú)結(jié)合力，可抑制神經(jīng)突觸細(xì)胞對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的再吸收作用，延長(zhǎng)5-羥色胺的作用，進(jìn)而有效控制病情有關(guān)[12]。

由于目前臨床缺乏精神分裂癥的特異性實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)，因此常發(fā)生誤診或診斷延遲，對(duì)其病情控制不利。尋找具有高度敏感性和特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是目前臨床研究的熱點(diǎn)[13]。miRNA是存在于生物體內(nèi)內(nèi)源性非編碼小分子RNA，參與調(diào)控基因表達(dá)。人類miR-181由miR-181a-1、miR-181a-2、miR-181b-1、miR-181b-2、miR-181c、miR-181d 組成。miRNA參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，miR-181b可能作用于多個(gè)靶基因，參與突觸傳遞、神經(jīng)發(fā)育過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，miR-181b與白血病、心血管疾病、肝癌的疾病密切相關(guān)，其臨床研究領(lǐng)域比較廣泛。有報(bào)道稱，miR-181b在精神分裂癥患者腦顳上回前額葉的表達(dá)升高，推測(cè)miR-181b與精神分裂癥的發(fā)生存在一定的相關(guān)性[14]。

本研究中兩組患者治療后外周血miR-181b表達(dá)水平均顯著降低，其中采用氟西汀輔助治療者治療后外周血miR-181b表達(dá)水平明顯低于單用利培酮治療者。這一結(jié)果提示，精神分裂癥患者miR-181b水平異常升高，這一點(diǎn)與已有的臨床研究結(jié)果一致[15]。在抗精神病藥物干預(yù)下，精神分裂癥患者異常升高的miR-181b水平逐漸下降，氟西汀輔助治療下患者外周血miR-181b表達(dá)水平的下降幅度更大，miR-181b調(diào)節(jié)線粒體損傷相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而參與精神分裂癥發(fā)病。而氟西汀選擇性地抑制5-HT，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞線粒體免受損傷，這可能是氟西汀輔助抗精神病的作用機(jī)制之一。

利培酮治療期間可引起失眠、焦慮、激越、頭痛，給患者增加了額外的痛苦，因此在臨床治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制劑量[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明加用氟西汀治療精神分裂癥能有效提高治療效果，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，不會(huì)給患者的治療增加負(fù)擔(dān)。

綜上所述，氟西汀可通過(guò)調(diào)控患者外周血miR-181b的表達(dá)從而發(fā)揮其抗精神病的作用，有利于提高患者的生活質(zhì)量。