靜脈注射甲強龍治療中央型脊髓損傷急性神經(jīng)痛的療效

李連棟，雪 原，周佳明，孫 超

（1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科，天津300052；2.天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院骨科，天津300070）

中央型脊髓損傷（central cord syndrome,CCS）是 最常見的不完全性頸脊髓損傷[1-2]，并且可伴有嚴(yán)重的難治性神經(jīng)痛[2-4]，神經(jīng)痛以自發(fā)性疼痛、痛覺超敏（對正常情況下的無痛刺激感到疼痛）和痛覺過敏（對疼痛剌激反應(yīng)增高）為主要特征[5-6]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[7]，但目前尚未發(fā)現(xiàn)CCS神經(jīng)痛的有效治療方法[8-10]。當(dāng)前的研究多是探討脊髓損傷導(dǎo)致的慢性神經(jīng)痛的治療[11-14]，而對脊髓損傷導(dǎo)致的急性神經(jīng)痛的研究相對較少[15]。事實上，神經(jīng)痛的急性階段是一個重要的病理生理學(xué)狀態(tài)[16-17]，研究發(fā)現(xiàn)早期治療急性神經(jīng)痛可防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元細胞結(jié)構(gòu)的重組，進而阻止急性神經(jīng)痛轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性慢性神經(jīng)痛[16，18]。已有研究發(fā)現(xiàn)甲強龍（methylprednisolone，MP）能夠有效緩解神經(jīng)痛，比如動物實驗研究發(fā)現(xiàn)MP能夠抑制脊髓膠質(zhì)細胞激活，明顯緩解脊髓神經(jīng)結(jié)扎引起的急性神經(jīng)痛[19]。同時臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)注射MP能夠顯著緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛[20]。而早期應(yīng)用MP治療CCS患者急性神經(jīng)痛是否可以有效緩解疼痛程度，是否可以有效防止CCS患者急性神經(jīng)痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁陨窠?jīng)痛，國內(nèi)外尚無文獻報道。因此，本研究選取天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科收治的患有急性神經(jīng)痛的CCS患者34例，回顧性分析早期應(yīng)用MP治療CCS急性神經(jīng)痛的療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究得到天津醫(yī)科大學(xué)倫理委員會的支持。選取天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科2016年7月-2017年11月患有急性神經(jīng)痛的CCS患者34例，回顧性分析了所有患者的治療結(jié)果及治療后3個月的隨訪結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)?？企w格檢查、CT和MRI確診為CCS的患者[2]；（2）CCS患者患有嚴(yán)重的急性神經(jīng)痛，視覺模擬評分（visual analog scale,VAS）≥6[11]；（3）CCS 患者就診前未使用任何止痛藥物治療急性神經(jīng)痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者有惡性腫瘤或腫瘤病史；（2）患者有心理性疾病或在患有CCS之前有慢性疼痛病史；（3）CCS患者急性痛的VAS評分＜6；（4）結(jié)束治療后，未能完成隨訪的CCS患者。

1.2 治療方法 所有CCS患者經(jīng)2 d常規(guī)止痛治療（帕瑞昔布和氟比洛芬酯）[21-22]均未獲得理想的疼痛緩解效果（表1），然后接受MP（輝瑞制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20130301）治療，治療方案：40 mg，靜滴，2 次/d，持續(xù) 7 d；如果在治療期間患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，比如惡心、高血壓、明顯感染癥狀、股骨頭壞死、精神類疾病及血氧飽和度低于75%等，將停止治療方案。

1.3 評估指標(biāo) 記錄患者治療前、常規(guī)止痛治療后、MP治療后及治療后1月和3月隨訪時患者神經(jīng)痛（自發(fā)性疼痛和痛覺超敏）VAS評分、痛覺超敏的體表面積和生活質(zhì)量調(diào)查問卷及MP治療后相關(guān)的不良反應(yīng)。

表1 治療前和常規(guī)止痛治療后VAS評分和痛覺超敏體表面積評估Tab 1 The results of acute neuropathic pain VAS scores and allodynic areas after the conventional treatments

1.4 評估指標(biāo)的檢測方法 患者疼痛的程度采用VAS評分（0～10）進行判斷。為了減少檢查過程給患者帶來的痛苦，筆者僅評估了臨床研究中最常使用的自發(fā)性疼痛和動態(tài)機械性痛覺超敏VAS評分[6,23]。0分表示無痛；0～4分為輕度疼痛（對正常生活影響較?。?；5～7分為中度疼痛（疼痛明顯，影響睡眠）；8～10分為重度疼痛（疼痛劇烈）；10分表示難以忍受的劇痛。對患者進行VAS評分時至少重復(fù)3次，每次間隔15 min，然后取最大值為患者的疼痛程度[24-25]。根據(jù)VAS評分下降程度將所有患者分為3類：完全緩解（VAS評分降至0）；明顯緩解（VAS評分減少超過50%）；輕度緩解（VAS評分減少低于50%）[26]。在治療過程中及治療后，筆者設(shè)定患者VAS評分減少超過50%被認(rèn)為具有臨床有效性，VAS評分≤2被認(rèn)為疼痛顯著性緩解[27-28]。檢測患者動態(tài)機械性痛覺超敏時，筆者使用的是標(biāo)準(zhǔn)的纖維毛刷（Senselab Brush-05,Somedic,Horby,Sweden）[29]，同時在患者體表標(biāo)記了痛覺超敏的區(qū)域，用以計算痛覺超敏的體表面積[30-31]。

在本研究中，筆者使用麥吉爾疼痛問卷表（McGill Pain Questionnaire Short Form,MPQSF）[32-33]和歐洲五維健康量表（EuroQol Five Dimensions Questionnaire,EQ-5D）[11]評估患者的生活質(zhì)量。MPQSF由15個疼痛描述詞（11個感覺類，4個情感類）、現(xiàn)時疼痛強度（present pain intensity,PPI）和VAS評分（0～10）組成。所有描述詞均用0～3分分別表示“無”、“輕度”、“中度”、“重度”，由此可計算出疼痛評估指數(shù)（pain rating index,PRI），然后應(yīng)用6分法評定PPI。EQ-5D問卷共由兩部分構(gòu)成，第一部分是五維度的測量，包括行動、自我照顧、日常活動、痛苦/不舒服和焦慮/抑郁，每個維度包括沒有問題、有中度問題、有嚴(yán)重問題3個選項；第二部分為直觀式健康量表，該量表長約20 cm，標(biāo)有刻度，最上端數(shù)值為100，表示“心目中最好的健康狀況”，最下端數(shù)值為0，表示“心目中最壞的健康狀況”。

通過開放式問卷評估患者出現(xiàn)的MP相關(guān)性不良反應(yīng)，MP常見的不良反應(yīng)主要包括：感染、股骨頭壞死、高血糖癥、精神類疾病、頭痛、頭暈、視力下降、心律失常、高血壓、惡心、水腫等[34-35]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析；計量資料均采用±s表示；采用配對樣本t檢驗方法比較VAS評分、痛覺超敏體表面積和問卷調(diào)查結(jié)果在治療后及各隨訪時間點與治療前的差異；同時設(shè)定P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共有34例入選患者，所有患者均接受一周的MP治療，患者人口統(tǒng)計資料見表2?；颊咂骄挲g59.74歲（50歲~71歲），男性患者20例（58.82%），55.88%的患者為車禍造成的CCS?；颊呒毙陨窠?jīng)痛累及雙側(cè)上肢共有26例（雙側(cè) C5~T2∶12 例，雙側(cè) C6~T2∶8 例，C5~T1∶6 例），累及雙側(cè)前臂共有8例（C6~T1∶8例）。

表2 34例患者人口統(tǒng)計學(xué)特征Tab 2 Patient demographics and baseline characteristics

2.2 自發(fā)性疼痛及痛覺超敏的緩解 患者各時間點自發(fā)性疼痛和痛覺超敏VAS評分見圖1A和1B。經(jīng)過7d的MP治療，患者自發(fā)性疼痛和痛覺超敏VAS評分較治療前均顯著性下降，分別由治療前的（7.33±0.69）和（8.18±0.64） 下降至（0.93±1.32）和1.70±1.43，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。同時，自發(fā)性疼痛和痛覺超敏分別獲得明顯緩解（VAS評分減少超過50%）的患者比例均為91.18%（31/34），其中有18例患者自發(fā)性疼痛完全緩解，7例患者痛覺超敏完全緩解（圖2）。治療后1月隨訪，筆者發(fā)現(xiàn)自發(fā)性疼痛完全緩解的患者達到24例（70.59%），僅有2人的自發(fā)性疼痛VAS評分≥2（分別為3、3.5），同時痛覺超敏完全緩解的比例為35.29%（12/34），僅有3例患者表現(xiàn)有輕度-中度痛覺超敏，VAS評分分別為4.0、4.5和4.2。治療后3月隨訪，所有患者自發(fā)性疼痛均實現(xiàn)顯著性緩解（VAS≤2），痛覺超敏實現(xiàn)顯著性緩解的比例達到91.18%。在治療過程中及治療后3個月隨訪中，沒有1例患者出現(xiàn)疼痛加重或疼痛復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。

圖1 34例患者各時間點自發(fā)性疼痛（A）和痛覺超敏（B）VAS評分Fig 1 Time course of mean spontaneous pain (A)and allodynia(B)VAS scores during study

2.3 痛覺超敏體表面積的變化 計算各時間點患者痛覺超敏的體表面積（圖3）。患者接受止痛治療前，痛覺超敏的體表面為（2 791.23±625.20）cm2，結(jié)束MP 7 d 治療后，降為（101.65±205.55）cm2，并且在整個隨訪期中，筆者發(fā)現(xiàn)每位患者痛覺超敏的體表面積均較MP 7 d治療后有不同程度的減少。綜上所述，筆者發(fā)現(xiàn)MP能夠有效緩解CCS患者急性神經(jīng)痛，并且這種作用可長期存在。

圖2 結(jié)束甲強龍治療后，患者分別獲得完全緩解（100%）、明顯緩解（≥50%）、輕度緩解（＜50%）的例數(shù)Fig 2 Thenumberofpatientsreportingtotal(100%),major(≥50%),and poor(＜50%)spontaneous pain and allodynia relief compared with baseline,as measured by VAS scores,at the end of MP treatment

圖3 34例患者各時間點痛覺超敏體表面積Fig 3 The time course of mean allodynic areas(cm2)during study

2.4 生活質(zhì)量的改善 MP治療7 d后，MPQSF和EQ-5D的各項評分結(jié)果見表3。問卷結(jié)果顯示，與治療前相比，患者的生活質(zhì)量得到了顯著改善（P<0.001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 不良反應(yīng) 在治療過程中，患者對MP具有良好的耐受性，沒有1例出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停止MP的治療方案，共有4例（11.76%）患者表現(xiàn)出輕度的不良反應(yīng)，以頭暈和惡心居多，并且多為一過性，無需特殊處理，所以患者均能配合完成MP的治療，同時在整個隨訪期中，我們沒有發(fā)現(xiàn)MP相關(guān)性不良反應(yīng)的存在，見表4。

表3 治療前和甲強龍治療后生活質(zhì)量問卷結(jié)果Tab 3 Mean values(±SD)of quality of life assessments

表4 甲強龍相關(guān)不良反應(yīng)的情況Tab 4 Summary of side effects

3 討論

經(jīng)本次回顧性研究，筆者發(fā)現(xiàn)靜脈注射MP能夠有效緩解CCS導(dǎo)致的急性神經(jīng)性疼痛程度、減少痛覺超敏的體表面積，并且能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量。

CCS導(dǎo)致的神經(jīng)痛是一種難治性疼痛，常規(guī)止痛藥物常沒有理想的治療效果[36-37]。已有多種臨床隨機對照試驗證實加巴噴丁、普瑞巴林、利多卡因、度洛西汀、拉莫三嗪、嗎啡等藥物能夠部分緩解脊髓損傷患者的慢性神經(jīng)痛[11-14,26,29,38]，但由于這些藥物的止痛效果不夠充分或不良反應(yīng)較多，限制了它們在臨床中的應(yīng)用。到目前為止，尚未出現(xiàn)能夠有效緩解脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)痛的治療方法，因此對此類疼痛的治療仍然是臨床中重點研究的難題[21,36,39]。

脊髓損傷引發(fā)的疼痛為神經(jīng)病理性疼痛，目前認(rèn)為脊髓神經(jīng)痛與損傷的神經(jīng)纖維的異位放電、中樞神經(jīng)元敏化和去抑制性相關(guān)，一旦中樞神經(jīng)元發(fā)生細胞結(jié)構(gòu)重組導(dǎo)致神經(jīng)元敏化，通常會引起患者自發(fā)性疼痛、痛覺超敏和痛覺過敏等臨床癥狀[11-13]。事實上，神經(jīng)痛的急性階段是一個重要的病理生理學(xué)狀態(tài)，當(dāng)前理論已經(jīng)證實，當(dāng)患者出現(xiàn)急性神經(jīng)痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)會發(fā)生可塑性變化，神經(jīng)元出現(xiàn)細胞結(jié)構(gòu)重組等病理生理的改變，最終導(dǎo)致急性神經(jīng)痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁陨窠?jīng)痛。由于慢性神經(jīng)痛很難得到有效治療，因此，早期積極充分治療急性神經(jīng)痛或許是緩解患者疼痛及防止慢性神經(jīng)痛發(fā)生的有效手段。

在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)，結(jié)束MP治療后，共有76.47%的患者（26/34）實現(xiàn)了痛覺超敏顯著性緩解（VAS≤2），在治療后第3月隨訪時，這個比例達到了91.18%（31/34），該比例明顯高于其他治療脊髓損傷導(dǎo)致的痛覺超敏的研究[11-14，26，29，38，40-41]。更重要的是，結(jié)束MP治療后，分別有18例（52.94%）患者自發(fā)性疼痛完全緩解，7例（20.59%）患者痛覺超敏完全緩解，提示MP可能是治療CCS急性神經(jīng)痛的特異性藥物。同時，筆者分析了患者痛覺超敏的體表面積，發(fā)現(xiàn)患者痛覺超敏面積的減少與VAS評分的降低具有一致性。同時，MPQSF和EQ-5D問卷評估結(jié)果顯示患者隨著疼痛程度的減低，生活質(zhì)量得到顯著的改善。

本研究有以下不足之處需明確指出：（1）由于本研究的主要目的是神經(jīng)痛的治療，所以沒有統(tǒng)計分析在MP治療過程中CCS患者運動功能的改變，由于運動功能的改變也是CCS的重要臨床表現(xiàn)[2]，所以在以后的研究中應(yīng)該同時評估患者運動功能的變化；（2）盡管我們證實了靜脈注射MP能夠有效緩解CCS患者的急性神經(jīng)痛并改善患者的生活質(zhì)量，但是仍然需要前瞻性隨機對照臨床試驗進一步證實我們的研究結(jié)果。

綜上所述，靜脈注射MP能夠有效緩解CCS急性神經(jīng)痛，阻止急性神經(jīng)痛轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性慢性神經(jīng)痛，能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量，可將MP作為一種CCS急性神經(jīng)痛治療的新方法。