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    糖腎康膠囊成型輔料的選擇與工藝研究

    2019-03-08 08:51:00黃濤
    關(guān)鍵詞:主藥目篩細(xì)粉

    黃濤

    (天津市兒童醫(yī)院藥劑科,天津300134)

    糖腎康膠囊處方來(lái)源于臨床經(jīng)驗(yàn)方,由淫羊藿、黃連、黃芪、知母、益母草和丹參等七味藥材組成,用于治療糖尿病腎病,療效顯著[1]。原有糖腎康干燥浸膏粉吸濕性大,流動(dòng)性差,難以滿足生產(chǎn)的要求,宜制粒后再裝膠囊。文章以成型率、細(xì)粉率和吸濕百分率為指標(biāo),篩選不同的輔料及配比,并進(jìn)一步對(duì)制粒后的顆粒的成型率、細(xì)粉率、顆粒硬度、流動(dòng)性和臨界相對(duì)濕度進(jìn)行評(píng)價(jià)[2-4]。

    1 材料與方法

    1.1 儀器與材料 AB204-N電子天平(萬(wàn)分之一,Mettler-Toledo);YK-160搖擺制粒機(jī)(常州愛(ài)斯特干燥設(shè)備有限公司);101-A型數(shù)顯式電熱恒溫烘箱(上海陽(yáng)光儀器有限公司);SH-01N(C)恒溫恒濕試驗(yàn)箱(重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠);藥典篩(浙江上虞市五星沖壓篩具廠)。糖腎康干燥浸膏粉(自制)批號(hào):20180325;各輔料均符合藥用標(biāo)準(zhǔn);其它試劑均為化學(xué)純。

    1.2 方法

    1.2.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)

    1.2.1.1 顆粒的成型率和細(xì)粉率測(cè)定:取樣品顆粒30 g,稱定重量,依次通過(guò)20目篩、50目篩及65目篩。過(guò)篩時(shí),將篩保持水平狀態(tài),左右往返輕輕篩動(dòng)5 min。以能通過(guò)20目篩,但不能通過(guò)50目篩的顆粒為合格顆粒;以能通過(guò)65目篩的粉末為細(xì)粉。分別精密稱定合格顆粒和細(xì)粉重量,按公式1和公式2計(jì)算成型率(%)和細(xì)粉率(%)。

    1.2.1.2 顆粒的吸濕百分率測(cè)定:預(yù)先將底部盛有氯化鈉過(guò)飽和溶液的玻璃干燥器在室溫放置24 h,使其達(dá)到平衡,此時(shí)干燥器內(nèi)的相對(duì)濕度為75%。在己干燥恒重的稱量瓶底部放入約1 g的樣品,精密稱定,輕搖使其分布均勻,置上述玻璃干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開(kāi)),于25℃恒溫培養(yǎng)箱保存,分別于4、8、12、24、36、48 和 72 h 定時(shí)稱重,按公式 3 分別計(jì)算不同時(shí)間的吸濕百分率(%)。

    吸濕百分率(%)

    1.2.1.3 顆粒的脆碎度測(cè)定:取樣品合格顆粒5 g,置脆碎度儀中,旋轉(zhuǎn)5 min,取出顆粒,過(guò)50目篩,稱量合格顆粒的重量,按公式4計(jì)算顆粒的脆碎度。

    脆碎度(%)

    1.2.2 制劑處方主藥與輔料配比的確定 主藥由過(guò)80目篩的黃連及水提醇沉浸膏粉混合而成。黃連藥材的日服劑量為8 g,以出膏率為20%計(jì),則浸膏粉的日服劑量約為1.6 g;淫羊藿、益母草、丹參等六味藥材的日服劑量為32 g,以出膏率為10%計(jì),則浸膏粉的日服劑量約為3.2 g。故主藥日服劑量約為4.8 g。擬按1日3次,每次1.6 g計(jì)算,則每日服用4.8 g。由于膠囊載藥量有限,為減少膠囊劑服用粒數(shù),同時(shí)考慮到方便制粒的需要,參考文獻(xiàn)并結(jié)合實(shí)際,確定主藥與輔料的配比為1∶1[2-3,5]。

    1.2.3 單一輔料的篩選 按表1取規(guī)定量研細(xì)過(guò)80目篩的主藥與輔料,混勻,加入適量的90%乙醇制軟材,置搖擺制粒機(jī)中,過(guò)40目篩制粒,所得顆粒在40℃烘干,加入適當(dāng)比例的潤(rùn)滑劑,混勻,過(guò)20目標(biāo)準(zhǔn)篩整粒,即得。依次測(cè)定成型率、細(xì)粉率和吸濕百分率,并以時(shí)間為橫坐標(biāo),吸濕百分率為縱坐標(biāo),繪制時(shí)間吸濕曲線。

    表1 單一輔料與主藥處方

    1.2.4 混合輔料配比的篩選 按表2取規(guī)定量研細(xì)過(guò)80目篩的主藥與輔料,混勻,加入適量的90%乙醇制軟材,置搖擺制粒機(jī)中,過(guò)40目篩制粒,所得顆粒在40℃烘干,加入適當(dāng)比例的潤(rùn)滑劑,混勻,過(guò)20目標(biāo)準(zhǔn)篩整粒,即得。依次測(cè)定成型率、細(xì)粉率和吸濕百分率,并以時(shí)間為橫坐標(biāo),吸濕百分率為縱坐標(biāo),繪制時(shí)間吸濕曲線。

    表2 混合輔料與主藥處方

    1.2.5 潤(rùn)濕劑的考察 將浸膏粉與輔料按比例混勻,分別噴入70%乙醇、80%乙醇、90%乙醇制軟材,結(jié)果以70%乙醇、80%乙醇為潤(rùn)濕劑所制得的軟材易結(jié)塊,過(guò)篩困難,易粘篩網(wǎng),以90%乙醇為潤(rùn)濕劑所制得的軟材較好,過(guò)篩容易,顆粒成型性好,因此選擇90%乙醇為潤(rùn)濕劑,制得顆粒[5]。

    1.2.6 顆粒的制備 將浸膏粉與輔料按比例混勻,加入90%乙醇制軟材,用量為10%(10 mL/100 g藥粉),置搖擺制粒機(jī)中,過(guò)40目篩制粒,所得顆粒在40℃烘干,加入適當(dāng)比例的潤(rùn)滑劑,混勻,過(guò)20目標(biāo)準(zhǔn)篩整粒,即得。

    1.2.7 顆粒臨界相對(duì)濕度(CRH)的測(cè)定 取按前法制備好的顆粒1.0 g,干燥至恒重后,平鋪于已恒重的稱量瓶底部,精密稱量后分別置于分別盛有7種不同濃度的硫酸或不同鹽的過(guò)飽和鹽溶液的干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開(kāi)),于25℃恒溫培養(yǎng)箱保存7 d后稱重,計(jì)算吸濕百分率(%)[6]。

    2 結(jié)果

    2.1 單一輔料篩選結(jié)果 按1.2.3項(xiàng)下方法對(duì)單一輔料進(jìn)行篩選,見(jiàn)表3和圖1。

    表3 單一輔料顆粒的成型率和細(xì)粉率結(jié)果

    圖1 單一輔料顆粒吸濕百分率圖

    從以上結(jié)果可以看出,吸濕百分率最小的是微晶纖維素的處方,但微晶纖維素的成型率低且細(xì)粉率高,不宜單獨(dú)使用。而乳糖的成型率較高,細(xì)粉率也較低,且吸濕百分率也略小于其它的處方,乳糖還具有矯味的作用,可以改善該顆粒的苦味。因此,選擇微晶纖維素與乳糖不同比例配伍,以篩選制劑處方[7-8]。

    2.2 混合輔料配比篩選結(jié)果 按1.2.4項(xiàng)下方法對(duì)混合輔料配比進(jìn)行篩選,見(jiàn)表4和圖2。

    表4 混合輔料顆粒的成型率和細(xì)粉率結(jié)果

    圖2 混合輔料與主藥吸濕曲線圖

    從混合輔料的不同配比結(jié)果看,微晶纖維素與乳糖配伍后,成型性較好改善。吸濕性考察結(jié)果表明,微晶纖維素與乳糖比例為1∶3與2∶3時(shí)吸濕性較高,其余混合輔料配比吸濕程度較接近。微晶纖維素與乳糖比例為1∶1時(shí)的成型率、細(xì)粉率以及吸濕性情況都較好,故選擇浸膏:微晶纖維素:乳糖(2∶1∶1)作為該制劑的混合輔料[9-10]。

    2.3 顆粒的評(píng)價(jià) 按1.2.6項(xiàng)下方法制得顆粒3批,并從成型率、細(xì)粉率及脆碎度,水分測(cè)定,流動(dòng)性方面對(duì)顆粒進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    2.3.1 成型率、細(xì)粉率及脆碎度 分別考察所制顆粒的成型率、細(xì)粉率以及顆粒硬度(以脆碎度為參數(shù)),方法見(jiàn)“1.2.1評(píng)價(jià)指標(biāo)”項(xiàng)下顆粒的成型率和細(xì)粉率測(cè)定以及顆粒的脆碎度測(cè)定,見(jiàn)表5。

    表5 顆粒的成型率、細(xì)粉率和脆碎度測(cè)定結(jié)果

    結(jié)論:經(jīng)過(guò)濕法制粒,物料的流動(dòng)性和吸濕性均得到改善,顆粒脆碎度能達(dá)到<5%的要求,避免了制劑在存儲(chǔ)運(yùn)輸過(guò)程中,由于受外力而產(chǎn)生過(guò)多細(xì)粉。成型率可達(dá)到80%以上,可以滿足生產(chǎn)需求。

    2.3.2 顆粒的水分測(cè)定 稱取合格顆粒適量,精密稱定,鋪于干燥至恒重的稱量瓶中,按2015年版《中國(guó)藥典》規(guī)定進(jìn)行含水量測(cè)定,見(jiàn)表6[11]。

    表6 合格顆粒的含水量測(cè)定結(jié)果

    《中國(guó)藥典》2015版規(guī)定:中藥硬膠囊劑內(nèi)容物含水量不得高于9.0%,以上樣品含水量均符合藥典要求。

    2.3.3 顆粒流動(dòng)性考察 采用固定漏斗法,將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上1 cm的高度處,取顆粒3份,分別沿漏斗壁倒入最上端的漏斗中,使其從漏斗自然流出,直到最下端漏斗形成的圓錐體尖端接觸到漏斗口為止,由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑2R,測(cè)定圓錐體高H,按tgα=H/R計(jì)算,α即為休止角,由tgα得出α值,見(jiàn)表7。

    表7 顆粒的休止角

    一般認(rèn)為休止角小于30°時(shí)流動(dòng)性好,小于40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)過(guò)程中流動(dòng)性的需求,以上試驗(yàn)結(jié)果表明,休止角在30°左右,所制顆粒的流動(dòng)性好,符合裝膠囊的要求,可以滿足生產(chǎn)需要。

    2.4 顆粒臨界相對(duì)濕度(CRH)的測(cè)定結(jié)果 按

    1.2.7項(xiàng)下方法對(duì)顆粒臨界相對(duì)濕度(CRH)進(jìn)行測(cè)定,見(jiàn)表8和圖3。

    表8 不同相對(duì)濕度下顆粒的吸濕百分率

    圖3 不同相對(duì)濕度下顆粒的吸濕百分率

    以表8中的吸濕百分率(%)為縱坐標(biāo),相對(duì)濕度(RH%)為橫坐標(biāo)作圖,見(jiàn)圖3。

    對(duì)圖3曲線兩端作切線,兩曲線交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)即為臨界相對(duì)濕度(CRH),此顆粒的CRH約為64%,因此顆粒在生產(chǎn)、包裝及貯存過(guò)程中,相對(duì)濕度必須控制在64%以下,以減少水分對(duì)顆粒穩(wěn)定性的影響,從而確保包裝的順利進(jìn)行及成品的穩(wěn)定性。

    3 討論

    3.1 通常中藥浸膏粉吸濕性強(qiáng)、成型性差,直接制粒比較困難,選用適當(dāng)?shù)妮o料是改善其吸濕性、成型性的有效方法。本試驗(yàn)結(jié)果表明,幾種常用輔料混合使用對(duì)本品浸膏粉吸濕性有一定改善作用,并且可以提高其成型性??紤]以微晶纖維素+乳糖(1∶1)制得顆粒不僅具有良好的防潮效果,而且顆粒成型性較好,同時(shí)顆粒具有較好的流動(dòng)性,故確定微晶纖維素+乳糖(1∶1)作為本品的輔料。

    3.2 糖腎康膠囊的成型工藝為:取過(guò)80目篩的按處方比例混勻的主藥浸膏,按主藥浸膏+微晶纖維素+乳糖(2∶1∶1)的比例混入輔料,混勻,加入 90%乙醇制軟材,用量為10%(10 mL/100 g藥粉),置搖擺制粒機(jī)中,過(guò)40目篩制粒,所得顆粒在40℃烘干,加入適當(dāng)比例的潤(rùn)滑劑,混勻,過(guò)20目標(biāo)準(zhǔn)篩整粒,分裝,即得膠囊。經(jīng)試驗(yàn)考察顆粒堆密度在0.601g/mL左右,0#膠囊容積為0.67mL,如果填充于0#膠囊中,其裝量可達(dá)到0.403 g左右,這樣患者每次服用8粒膠囊,可基本滿足臨床用藥的需求。

    3.3 臨界相對(duì)濕度是水溶性藥物吸濕量開(kāi)始急劇增加的相對(duì)濕度,是藥物吸濕與否的臨界值,可以根據(jù)它確定生產(chǎn)環(huán)境的濕度[12]。本品的臨界相對(duì)濕度大約為64%。說(shuō)明生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度應(yīng)控制在64%以下,同時(shí)對(duì)半成品、成品的貯藏條件也提出了相應(yīng)的要求。

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