短暫性腦缺血發(fā)作和輕型卒中患者認(rèn)知功能障礙與血清尿酸水平的相關(guān)性研究

孫旭，陳超，范存秀，黎佳思，畢曉瑩（第一作者）

近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多之前被認(rèn)為是TIA的患者經(jīng)證實(shí)也存在不同程度的腦缺血灶，最后被診斷為輕型卒中[1-2]。TIA和輕型卒中在臨床上有很多共同點(diǎn)，如臨床癥狀較輕，預(yù)后相對良好，可不遺留神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，而且近幾年研究發(fā)現(xiàn)，這些患者卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，且會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，影響患者生活質(zhì)量[3-4]。尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，在代謝綜合征和心血管疾病中，高于正常水平的尿酸增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但尿酸的抗氧化功能具有保護(hù)神經(jīng)的作用，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的血清尿酸與較慢的認(rèn)知水平下降相關(guān)[5]。本研究通過收集長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的78例TIA及輕型卒中患者的臨床資料，旨在探尋TIA及輕型卒中患者認(rèn)知功能障礙與血清尿酸水平的關(guān)系。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性研究2015年6月-2016年6月在長海醫(yī)院住院治療的TIA或輕型卒中患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①TIA和輕型卒中（NIHSS≤3分）的診斷參考《短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識(shí)(2014年）》[6]；②年齡18～85歲；③首次發(fā)作；④急性期患者，發(fā)病1周內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重視聽功能障礙，不能配合完成神經(jīng)心理學(xué)測試；②存在嚴(yán)重感染、肝腎功能、惡性腫瘤等其他嚴(yán)重疾病病史；③伴有可影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缗两鹕?、阿爾茨海默?。虎馨橛芯耦惣膊?。

1.2 臨床資料 收集患者年齡、性別、是否目前吸煙（目前吸煙指目前吸煙且一生中吸煙超過100支）、是否目前飲酒（目前飲酒指調(diào)查前12個(gè)月飲酒且超過每月1次）情況，是否有高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)等既往病史。入院第2天空腹采集靜脈血檢驗(yàn)血清高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸水平等。入院7 d內(nèi)完成蒙特利爾認(rèn)知評估量表進(jìn)行認(rèn)知功能評估，得分≤24分者為認(rèn)知功能障礙組，得分＞24分者為認(rèn)知功能正常組。

收集患者入院7 d內(nèi)所做的顱內(nèi)供血?jiǎng)用}評估檢查資料，如頭顱CT血管造影、頭顱MRA等。根據(jù)華法林-阿司匹林癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾病研究方法將輕度及輕度以上顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄定義為血管狹窄[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用（表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)和百分比表示，兩組間比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以認(rèn)知功能障礙為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量代入多元回歸方程，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，計(jì)算OR和95%CI。

2 結(jié)果

2.1 臨床信息比較 本次研究共納入78例TIA/輕型卒中患者，男性47例，女性31例，平均年齡（64.80±12.05）歲。既往吸煙、飲酒、有高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)者分別為41例（52.56%）、28例（35.90%）、44例（56.41%）、31例（39.74%）、2例（2.56%）。28例（35.90%）患者存在不同程度的血管狹窄。

認(rèn)知功能障礙組34例，認(rèn)知功能正常組44例。認(rèn)知功能障礙組及認(rèn)知功能正常組在年齡、性別比例方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)知功能障礙組高血壓、糖尿病患病率高于認(rèn)知功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)知功能障礙組血清尿酸水平低于認(rèn)知功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 多因素分析結(jié)果 多因素分析顯示血清尿酸水平是TIA和輕型卒中患者認(rèn)知功能的獨(dú)立保護(hù)因素；高血壓病史是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

3 討論

近年來，卒中后認(rèn)知功能障礙越來越受重視，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)既往認(rèn)為癥狀和體征較輕且可逆轉(zhuǎn)的TIA和輕型卒中患者在發(fā)病后也會(huì)伴隨認(rèn)知功能下降[3-4]。目前，認(rèn)知功能基本依靠對患者的病史采集及認(rèn)知功能障礙量表評定。TIA和輕型卒中患者伴隨的認(rèn)知功能障礙易被忽視，目前尚缺乏早期判斷此類患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。本研究對患者的人口學(xué)特征、血管危險(xiǎn)因素及臨床上相對容易獲取的血液檢查指標(biāo)進(jìn)行分析，以尋找能預(yù)測TIA和輕型卒中患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素中，發(fā)病后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的患者中高血壓患病率更高，與既往研究結(jié)果一致[8]。本研究的多因素分析提示高血壓是TIA和輕型卒中患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也提示高血壓導(dǎo)致的病理過程對患者認(rèn)知功能的損傷具有顯著影響。目前有研究認(rèn)為高血壓對認(rèn)知功能的影響可能涉及大血管粥樣硬化、小血管阻力增加及微循環(huán)障礙等。高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，如果影響到顱內(nèi)供血?jiǎng)用}，則患者腦組織會(huì)出現(xiàn)慢性或急性供血減少，腦灌注不足損害腦白質(zhì)的情況，進(jìn)而影響認(rèn)知功能[8-9]。另外，高血壓患者常血壓變化較大，腦組織灌注處于波動(dòng)中，血管內(nèi)皮受損，繼而易發(fā)生炎癥反應(yīng)，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步減少腦血流量，影響認(rèn)知功能[8-9]。

除高血壓外，本研究還顯示認(rèn)知功能障礙患者較認(rèn)知功能正?；颊咛悄虿』疾÷矢摺riya Palta等[10]的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者認(rèn)知能力下降速度較快。王燕等[11]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的認(rèn)知功能低于非糖尿病患者的認(rèn)知功能，且糖尿病病程與血糖水平是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。糖尿病對認(rèn)知功能的影響可能與血流動(dòng)力學(xué)改變、胰島素抵抗、高血糖水平等有關(guān)[12-13]。糖尿病可導(dǎo)致微血管病變、血液黏稠度增加，從而造成腦組織灌注減少，引起認(rèn)知功能下降。胰島素抵抗的糖尿病患者體內(nèi)胰島素樣生長因子-1受體和胰島素受體底物減少、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積、tau蛋白磷酸化、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)均與認(rèn)知功能下降有關(guān)。本研究中未發(fā)現(xiàn)TIA和輕型卒中患者中認(rèn)知功能障礙與年齡、性別、吸煙、飲酒、血脂水平等因素相關(guān)，與既往研究不完全一致[14]。原因可能與本研究的對照組也為卒中患者，兩組中伴隨血管危險(xiǎn)因素和不良生活習(xí)慣的比例均較高有關(guān)。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，尿酸是過氧亞硝酸鹽清除劑并與鐵離子形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，清除氧化劑[15-16]。但同時(shí)，研究也顯示尿酸是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。目前，對于TIA和輕型卒中患者中尿酸水平對認(rèn)知功能的作用仍存在爭議[17-20]。Edna Mendez-Hernandez等[18]調(diào)查了62例老年受試者的血清尿酸水平與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)低血清尿酸水平與發(fā)生認(rèn)知功能障礙相關(guān)。Yili Wu等[20]一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，盡管尿酸會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但尿酸可能在患者認(rèn)知功能下降中發(fā)揮保護(hù)作用。Noa Molshatzki等[21]的一項(xiàng)隨訪10年的前瞻性研究表明，存在心腦血管疾病的患者的低尿酸水平與較差的認(rèn)知功能相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙組血清尿酸水平低，且高尿酸水平是認(rèn)知功能的獨(dú)立保護(hù)因素。

表1 認(rèn)知功能障礙組和認(rèn)知功能正常組臨床資料比較

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

尿酸影響患者認(rèn)知功能的具體機(jī)制尚不清楚，但腦組織較其他器官代謝率高，更易受到氧化損傷的影響，TIA/輕型卒中后，大腦短暫的缺血和血流再通會(huì)使神經(jīng)元暴露在具有更多活性氧物質(zhì)的微環(huán)境中，而尿酸的抗氧化作用可能會(huì)對腦組織起到保護(hù)作用。

本研究為回顧性病例研究，未更深入地探究上述危險(xiǎn)因素與認(rèn)知功能損害的關(guān)系。另外，本研究為單中心研究且樣本量較小，可能存在選擇偏倚，需要更大樣本的研究進(jìn)一步探究血清尿酸水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

【點(diǎn)睛】本研究回顧性分析了TIA和輕型卒中患者的臨床資料及血液生化指標(biāo)，結(jié)果顯示血清尿酸水平是此類患者認(rèn)知功能的獨(dú)立保護(hù)因素。