卒中：回眸2018

王擁軍，丁亞榕，戴麗葉，索閱

作者單位

1100070 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心

2國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

3北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所

4腦血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2018年匆匆而過(guò)，腦血管病的臨床和基礎(chǔ)研究捷報(bào)不斷，世界各地的研究為征服這個(gè)人類最重要的慢性病邁出了可喜的一步。盤(pán)點(diǎn)走過(guò)的一年，我們又見(jiàn)證了哪些給歷史留下重要印記的研究呢？

1 全球卒中終身風(fēng)險(xiǎn)：難以承受之痛

2018年Lancet雜志刊登了來(lái)自全球疾病負(fù)擔(dān)研究（Global Burden of Disease，GBD）的1990-2016年全球、區(qū)域和國(guó)家卒中終身風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告[1]。該報(bào)告中利用GBD 2016的數(shù)據(jù)，評(píng)估195個(gè)國(guó)家中25歲以上人群的卒中、缺血性卒中或出血性卒中的終身風(fēng)險(xiǎn)，并以社會(huì)人口地理指數(shù)（sociodemographic index，SDI）進(jìn)行分層。

終身風(fēng)險(xiǎn)這一概念是指在考慮了其他導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)因素后，特定年齡、特定性別的人群在剩余壽命中發(fā)生某種疾病的累積概率。在報(bào)告中，主要呈現(xiàn)了兩組重要的數(shù)據(jù)。

第一組數(shù)據(jù)是全球卒中風(fēng)險(xiǎn)排行榜。全球、區(qū)域和國(guó)家的卒中終身風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)顯示，在2016年，≥25歲的人群卒中終身風(fēng)險(xiǎn)為24.9%（95%不確定度區(qū)間為23.5～26.2），不同區(qū)域和國(guó)家之間存在差異。在21個(gè)GBD區(qū)域中，東亞風(fēng)險(xiǎn)最高（38.8%），其次為中歐（31.7%）和東歐（31.6%）。中國(guó)人群總體的終身卒中風(fēng)險(xiǎn)和男性的風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)39.3%（95%不確定度區(qū)間為37.5～41.1）和41.1%（95%不確定度區(qū)間為39.2～42.9），在同項(xiàng)比較中均居于全球首位。將各國(guó)按照SDI進(jìn)行區(qū)分，中-高指數(shù)國(guó)家居民的卒中終身風(fēng)險(xiǎn)最高，達(dá)31.1%，其次是中等指數(shù)國(guó)家（29.3%），高指數(shù)和低指數(shù)國(guó)家居民的卒中終身風(fēng)險(xiǎn)分別為23.5%和13.2%。

第二組數(shù)據(jù)是2016年與1990年的卒中終身風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比。全球人群卒中的終身風(fēng)險(xiǎn)，從1990年的22.8%上升至2016年的24.9%，相對(duì)增加了8.9%（95%不確定度區(qū)間為6.2～11.5）。在全球不同區(qū)域，卒中終身風(fēng)險(xiǎn)的變化呈兩極分化趨勢(shì)。卒中終身風(fēng)險(xiǎn)增幅最大的是撒哈拉以南的東西部非洲地區(qū)、北非、中東部歐洲、東亞、南亞和東南亞地區(qū)。中亞、拉丁美洲南部和熱帶地區(qū)、高收入亞太地區(qū)和撒哈拉以南非洲地區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)在同一時(shí)期大幅下降。這與全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展情況趨勢(shì)相同。

總體而言，全球卒中風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)出巨大的地區(qū)差異，東亞、中歐和東歐的卒中終身風(fēng)險(xiǎn)較高，卒中防治工作仍然任重道遠(yuǎn)（圖1）。

圖1 綜合性別和年齡評(píng)估2016年全球人群卒中終身風(fēng)險(xiǎn)[1]

2 卒中基因研究：大隊(duì)列合作的魅力

2018年，Nature Genetic雜志發(fā)表了一項(xiàng)超過(guò)52萬(wàn)人的隊(duì)列研究結(jié)果，研究納入的人群來(lái)自歐洲、美洲、亞洲、非洲及澳大利亞，這是全球合作的重要成果[2]。這項(xiàng)研究是由國(guó)際卒中遺傳學(xué)聯(lián)盟（International Stroke Genetics Consortium，ISGC）和MEGASTROKE聯(lián)盟發(fā)起的。研究人員納入了29項(xiàng)大規(guī)模研究的數(shù)據(jù)，收集了世界各地不同種族人群的DNA樣品。在超過(guò)52萬(wàn)人中，約6.7萬(wàn)人已發(fā)生卒中，其余45.5萬(wàn)人作為對(duì)照。通過(guò)GWAS，該研究鑒定出了32個(gè)與卒中發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)的基因，其中10個(gè)在國(guó)際研究中曾經(jīng)被報(bào)道過(guò)，而其余22個(gè)是既往未經(jīng)報(bào)道的卒中相關(guān)的基因區(qū)域。

這項(xiàng)研究將已知的與卒中相關(guān)的基因區(qū)域數(shù)量增至32個(gè)，它們具備兩項(xiàng)重要特點(diǎn)：第一項(xiàng)特點(diǎn)是與其他血管疾病相關(guān)基因相互重疊，證實(shí)了這些基因區(qū)域與其他血管病變共享遺傳變異。與這些基因相關(guān)的其他血管疾病因素包括腦白質(zhì)高信號(hào)、高血壓、脂代謝異常、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜粥樣硬化斑塊形成、深靜脈血栓、心房顫動(dòng)等（圖2）。這說(shuō)明血管病并不是一個(gè)單基因病，而是多基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。第二項(xiàng)特點(diǎn)是這些基因區(qū)域與抗栓藥物代謝的基因密切相關(guān)。這說(shuō)明藥物基因組與疾病的發(fā)病機(jī)制相互關(guān)聯(lián)。卒中危險(xiǎn)基因位點(diǎn)常常出現(xiàn)在抗血栓治療的藥物基因位點(diǎn)，對(duì)于卒中藥物研發(fā)至關(guān)重要。

圖2 卒中和其他血管疾病相關(guān)基因相互重疊[2]

這項(xiàng)研究通過(guò)鑒定新的卒中變異位點(diǎn)提示了既往未被深入研究的卒中機(jī)制，并且提出了進(jìn)一步可靠的基因功能研究和實(shí)驗(yàn)隨訪的框架。這些發(fā)現(xiàn)是理解卒中遺傳基礎(chǔ)方面的重大進(jìn)步。

3 缺血性卒中的再灌注治療：拓寬的治療窗口

急性期的再灌注治療是缺血性卒中早期治療最重要的原則。伴隨著急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的歷史演變，再灌注領(lǐng)域研究的不斷深入，科學(xué)家將再灌注治療的時(shí)間窗不斷拓寬。1995年，NINDS發(fā)表研究，確立了發(fā)病3 h為時(shí)間窗的以非強(qiáng)化CT為指導(dǎo)的靜脈rt-PA治療[3]。2008年，德國(guó)教授Werner Hacke[4]領(lǐng)銜的歐洲協(xié)作性急性卒中研究3（the European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS 3）將靜脈溶栓時(shí)間窗拓寬為3～4.5 h。2015年，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)發(fā)病6 h內(nèi)多模式影像指導(dǎo)下靜脈溶栓基礎(chǔ)上的動(dòng)脈取栓的有效性[5-8]。在2018年，兩項(xiàng)大型研究進(jìn)一步將機(jī)械取栓時(shí)間窗從6 h突破至24 h[9]。

第一項(xiàng)研究是應(yīng)用MRI DWI或CTP聯(lián)合臨床不匹配治療醒后卒中及晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療研究（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）[9]。DAWN研究是一項(xiàng)多中心的前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、結(jié)局盲法評(píng)價(jià)（prospective，randomized，open，blinded Endpoint，PROBE）的臨床試驗(yàn)。研究在美國(guó)、加拿大、歐洲和澳大利亞的26家中心開(kāi)展?；颊叩娜虢M標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲；最后看起來(lái)正常到隨機(jī)的時(shí)間為6～24 h；卒中前mRS評(píng)分為0～1分；CTA或MRA證實(shí)的頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段或MCA M1段或兩段同時(shí)閉塞；存在臨床癥狀的嚴(yán)重程度與梗死體積不匹配。人群采用1∶1隨機(jī)對(duì)照分組，最終共納入患者206例，其中107例接受機(jī)械取栓聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療，另外99例患者接受了標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療。

研究結(jié)果顯示，在有效性結(jié)局方面，取栓組90 d mRS評(píng)分和神經(jīng)功能獨(dú)立（mRS≤2）概率都顯著優(yōu)于對(duì)照組（圖3）。在不匹配分組、性別、年齡、基線NIHSS評(píng)分、血管閉塞部位、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病形式等各亞組分析中，也均與總的結(jié)果一致。對(duì)于安全性結(jié)局，兩組間24 h的癥狀性顱內(nèi)出血和90 d任何原因所致的死亡沒(méi)有顯著差異。因此，對(duì)于發(fā)病距離最后正常時(shí)間為6～24 h且伴有臨床與影像不匹配的急性缺血性卒中患者，取栓術(shù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療相比標(biāo)準(zhǔn)治療，能改善其90 d功能結(jié)局。

第二項(xiàng)大型研究是由斯坦福大學(xué)發(fā)表的影像評(píng)估篩選缺血性卒中患者行血管內(nèi)治療研究3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3），該研究用PWI選擇發(fā)病6～16 h的缺血性卒中患者行機(jī)械取栓治療[10]。DEFUSE 3研究對(duì)于缺血性卒中患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：最后看起來(lái)正常到隨機(jī)的時(shí)間為6～16 h；NIHSS評(píng)分≥6分；卒中前mRS評(píng)分為0～2分；伴有頸內(nèi)動(dòng)脈和（或）MCA閉塞且RAPID軟件定量評(píng)估顯示最大梗死核心≤70 mL。將入組患者隨機(jī)分配至血管內(nèi)取栓組和單純藥物治療組，其中取栓組92例，標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療組90例。研究的主要終點(diǎn)是位移分析所示的干預(yù)90 d后mRS評(píng)分變化情況。

圖3 DAWN研究主要結(jié)局

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與藥物治療組相比，取栓組患者隨訪9 0 d后的mR S評(píng)分顯著改善，mRS 0～2分者的比例更高（45%vs17%，P＜0.0001），mRS評(píng)分為5～6分者的比例更低（22%vs42%，P=0.0048）。此外，與藥物治療組相比，取栓組患者實(shí)現(xiàn)腦血流再灌注及血管再通的比例均更高（79%vs18%，P＜0.0001；78%vs18%，P＜0.0001）。就安全性而言，與藥物治療組相比，取栓組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率并無(wú)顯著差異（6.5%vs4.4%，P=0.75），死亡率有降低趨勢(shì)（14%vs26%，P=0.05）。因此，對(duì)于MCA近段和頸內(nèi)動(dòng)脈梗死，并且組織還沒(méi)有發(fā)生梗死的發(fā)病6～16 h的缺血性卒中患者，血管內(nèi)取栓治療加上標(biāo)準(zhǔn)治療與單純標(biāo)準(zhǔn)治療相比，有更好的功能結(jié)局（圖4）。

圖4 DEFUSE 3研究主要結(jié)局

這兩項(xiàng)大型臨床研究為拓寬血管內(nèi)取栓術(shù)在缺血性卒中患者中應(yīng)用的時(shí)間窗提供了最新證據(jù)支持?；谶@兩項(xiàng)研究結(jié)果，在2018年2月美國(guó)AHA/ASA更新的急性腦血管病治療指南中對(duì)于機(jī)械取栓增加了新的推薦意見(jiàn)：發(fā)病時(shí)間為6～16 h的急性缺血性卒中患者，如果存在前循環(huán)大血管閉塞，且滿足DAWN及DIFFUSE 3研究的入選標(biāo)準(zhǔn)，推薦機(jī)械取栓（推薦級(jí)別：Ⅰ；證據(jù)水平：A）；對(duì)于發(fā)病6～24 h的急性缺血性卒中患者，如果存在前循環(huán)大血管閉塞，且滿足DAWN研究的其他入選標(biāo)準(zhǔn)，機(jī)械取栓是合理的（推薦級(jí)別：Ⅱa；證據(jù)水平：B-R）[11]。

同時(shí)，這兩項(xiàng)研究還給我們帶來(lái)了對(duì)于急性期腦灌注評(píng)價(jià)手段的啟示，即陽(yáng)性結(jié)果的關(guān)鍵在于通過(guò)適宜的手段評(píng)估可挽救腦組織的存在。因此，指南中同樣更新了對(duì)于檢查方法的推薦意見(jiàn)：對(duì)于一些經(jīng)篩查的前循環(huán)大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，如果最后正常狀在6～24 h內(nèi)，推薦進(jìn)行CTP、DWI或PWI檢查幫助篩選適合機(jī)械取栓的患者，但是必須嚴(yán)格符合隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)的可以獲益的影像和其他標(biāo)準(zhǔn)的患者才可以進(jìn)行機(jī)械取栓（推薦級(jí)別：Ⅰ；證據(jù)水平：A）。

以上兩項(xiàng)研究針對(duì)的都是發(fā)病時(shí)間明確的缺血性卒中患者，然而在實(shí)踐中部分患者發(fā)病時(shí)間不明確，這些患者是否有再灌注治療的機(jī)會(huì)？2018年發(fā)表的針對(duì)再灌注治療時(shí)間窗拓寬的大型研究還有第三項(xiàng)：醒后卒中患者基于MRI溶栓安全性及有效性（Efficacy and Safety of MRI-based Thrombolysis in Wake-up Stroke，WAKE-UP）研究[12]。

WAKE-UP研究采用MRI的DWI-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）影像的錯(cuò)配作為存在可挽救腦組織的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。研究共納入503例患者，其中rt-PA溶栓治療組254例，對(duì)照組249例。主要終點(diǎn)事件是90 d良好預(yù)后（mRS 0～1分）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，靜脈溶栓組優(yōu)勢(shì)明顯，90 d隨訪后功能預(yù)后良好的患者比例更高（53.3%vs41.8%），統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中校正后OR=1.61（95%CI1.09～2.36）。從安全性方面來(lái)看，靜脈溶栓組中腦實(shí)質(zhì)出血的風(fēng)險(xiǎn)也有增加（4.0%vs0.4%，P=0.03）。研究證實(shí)了對(duì)于未知癥狀發(fā)作時(shí)間的急性缺血性卒中患者DWI上表現(xiàn)為缺血性病變，而FLAIR相應(yīng)區(qū)域無(wú)實(shí)質(zhì)高信號(hào)的患者，與安慰劑相比，使用靜脈溶栓能夠?yàn)榛颊邘?lái)更好的功能預(yù)后。相應(yīng)地，接受靜脈溶栓的患者出血風(fēng)險(xiǎn)也有升高的趨勢(shì)（表1）。

這3項(xiàng)研究的發(fā)表奠定了缺血性卒中急性期再灌注治療時(shí)間窗的擴(kuò)大，更多患者將因此獲益。

4 新型rt-PA用于卒中治療：遲來(lái)的證據(jù)

第三代組織型纖溶酶原激活劑替奈普酶（Tenecteplase/Metalyse/TNK-tPA）是阿替普酶（alteplase/rt-PA）的多點(diǎn)變異體，通過(guò)基因修飾合成，改變了rt-PA蛋白結(jié)構(gòu)中T、N、K 3個(gè)堿基位置。相比于rt-PA，TNK-tPA具有更長(zhǎng)的半衰期和更強(qiáng)的纖維蛋白結(jié)合特異性，是近年備受關(guān)注的新型溶栓藥物。盡管TNK-tPA臨床應(yīng)用更便捷，但能否將它應(yīng)用于急性缺血性卒中的臨床治療，仍需要臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

急性神經(jīng)功能缺損患者擴(kuò)展時(shí)間窗溶栓后聯(lián)合動(dòng)脈治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）TNK研究是一項(xiàng)多中心PROBE研究，在澳大利亞和新西蘭的13家機(jī)構(gòu)展開(kāi)[13]。研究為非劣效性設(shè)計(jì)，如果研究顯示出非劣效性，則進(jìn)一步測(cè)試優(yōu)效性。研究納入了頸內(nèi)動(dòng)脈、基底動(dòng)脈或MCA閉塞的缺血性卒中患者，患者發(fā)病時(shí)間為0～4.5 h，卒中前mRS≤3分，無(wú)靜脈溶栓禁忌證。嚴(yán)重卒中前殘疾（mRS≥4分）、造影劑過(guò)敏和隨機(jī)化之前出現(xiàn)快速神經(jīng)功能恢復(fù)的患者被排除在研究之外。

表1 WAKE-UP研究主要結(jié)局

研究結(jié)果顯示，與rt-PA 0.9 mg/kg相比，TNK-tPA 0.25 mg/kg靜脈溶栓可以帶來(lái)初始血管造影時(shí)更多的再灌注，并且安全性與阿替普酶相當(dāng)，可以作為血管內(nèi)治療前替代阿替普酶的有效藥物（圖5）。

在多項(xiàng)臨床T N K 實(shí)驗(yàn)宣告失敗之后，EXTEND-IA TNK研究的勝利大大增加了研究者對(duì)新型溶栓藥物應(yīng)用的信心[14-15]。新型溶栓藥物的臨床應(yīng)用將使缺血性卒中急救更加便捷，給患者帶來(lái)更多獲益機(jī)會(huì)。

5 聯(lián)合抗血小板治療：并非多多益善

圖5 EXTEND-IA TNK研究主要結(jié)局[13]

盡管再灌注治療時(shí)間窗的擴(kuò)大給更多的患者帶來(lái)健康的機(jī)會(huì)，但是再灌注治療多是針對(duì)中重度殘疾的卒中患者，對(duì)于輕型卒中患者是否有效仍然是個(gè)懸而未決的問(wèn)題。2018年發(fā)表了評(píng)價(jià)輕型卒中患者rt-PA溶栓有效性（The Potential of rt-PA for Ischemic Strokes With Mild Symptoms，PRISMS）試驗(yàn)結(jié)果。PRISMS研究原計(jì)劃納入948例發(fā)病3 h內(nèi)NIHSS評(píng)分在0～5分的患者，1∶1隨機(jī)化到靜脈rt-PA溶栓治療聯(lián)合阿司匹林安慰劑組和口服阿司匹林325 mg聯(lián)合rt-PA安慰劑靜脈溶栓組。因贊助提前終止，最終在32個(gè)月內(nèi)納入313例患者。在隨機(jī)化至rt-PA靜脈溶栓組的患者中有78.2%在90 d達(dá)到良好預(yù)后（mRS評(píng)分0～1分）；而在隨機(jī)化至阿司匹林組的患者中有81.5%達(dá)到良好預(yù)后，兩組間無(wú)顯著差異[16]。在對(duì)主要安全終點(diǎn)的分析中，僅有5例患者在36 h內(nèi)發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，并且這5例均為rt-PA溶栓組的患者。PRISMS研究提示，相比口服阿司匹林，靜脈rt-PA溶栓治療并不能改善輕型非致殘性卒中的90 d功能預(yù)后，并有更高的癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究中阿司匹林組的獲益可能部分是由于比指南推薦的發(fā)病24～48 h更早期的阿司匹林治療（75%本組患者平均在發(fā)病3.1 h口服了阿司匹林）。雖然研究提前終止并且有相對(duì)較高比例（8.9%）的90 d功能結(jié)局失訪率，但結(jié)果仍有重要意義，rt-PA溶栓組的癥狀性顱內(nèi)出血率接近輕型卒中臨床試驗(yàn)的結(jié)果，且本研究結(jié)果進(jìn)一步支持溶栓治療并不能使輕型、非致殘性卒中患者的功能獲益。William J.Powers教授解讀稱，對(duì)于這些輕型非致殘性卒中患者而言，阿司匹林治療以及密切監(jiān)測(cè)可能是適當(dāng)方案[17]。

相比之下，對(duì)于非致殘缺血性腦血管病患者，抗血小板治療高歌猛進(jìn)，取得了一項(xiàng)又一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。2018年發(fā)表了新發(fā)TIA和輕型卒中血小板定向抑制研究（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）[18]。POINT試驗(yàn)選擇發(fā)病12 h內(nèi)的輕型卒中和高危TIA患者，評(píng)價(jià)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與單用阿司匹林相比的有效性和安全性?？寡“逯委熯x擇問(wèn)題上，POINT研究得到了與2013年氯吡格雷用于急性非致殘性缺血性腦血管病事件高危人群的療效（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Ischemic Cerebrovascular Events，CHANCE）研究一致的結(jié)論[19]。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心研究中，相比單用阿司匹林，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療能有效減低高危非致殘性卒中患者90 d的復(fù)合血管事件（缺血性卒中、心肌梗死及缺血性血管性死亡）的發(fā)生率（6.5%vs5.0%，P=0.02）。在主要安全性終點(diǎn)方面，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療帶來(lái)更高的主要出血風(fēng)險(xiǎn)（0.9%vs0.4%，P=0.02）。POINT研究與CHANCE研究的設(shè)計(jì)和結(jié)論異同總結(jié)在表2中。

兩項(xiàng)試驗(yàn)療效相似，但安全性相差很大，是否為POINT的聯(lián)合治療的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)所致？2018年的世界卒中大會(huì)上，美國(guó)南卡大學(xué)的Jordan Elm教授報(bào)告了POINT研究的時(shí)間序列分析。發(fā)現(xiàn)在治療的前21 d，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板組發(fā)生主要缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)相比阿司匹林單藥治療減低2%，風(fēng)險(xiǎn)比為0.65（P=0.0015），但在21～90 d雙聯(lián)抗血小板治療并不減少主要缺血事件；在0～90 d雙聯(lián)抗血小板治療均有更高的主要出血風(fēng)險(xiǎn)，在0～21 d出血風(fēng)險(xiǎn)相比阿司匹林組高0.5%。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的獲益主要發(fā)生在前21 d，超過(guò)了主要出血風(fēng)險(xiǎn)。治療期間主要出血風(fēng)險(xiǎn)是持續(xù)存在且較低的。CHANCE研究中氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療療程為21 d，顯示同樣的獲益且不增加主要出血[20]。結(jié)合CHANCE的結(jié)果一起考慮，POINT研究結(jié)果顯示當(dāng)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療療程限制為21 d時(shí)，可最大化增加獲益并減少風(fēng)險(xiǎn)。

表2 CHANCE研究與POINT研究設(shè)計(jì)比較

在阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上再增加抗血小板藥物是否還能提高治療效果？2018年發(fā)表了英國(guó)科學(xué)家發(fā)起的三聯(lián)抗血小板治療降低缺血性卒中后依賴性（the triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke，TARDIS）試驗(yàn)結(jié)果。TARDIS研究是一項(xiàng)國(guó)際、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，納入的患者為發(fā)病48 h內(nèi)的缺血性卒中或TIA[21]。參與者隨機(jī)給予三聯(lián)抗血小板（首次為負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg；隨后阿司匹林75 mg，氯吡格雷75 mg，雙嘧達(dá)莫200 mg，每日2次）30 d，或按照指南抗血小板治療（包括負(fù)荷量，單獨(dú)氯吡格雷，或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫）[22]。主要終點(diǎn)是90 d內(nèi)的卒中和TIA復(fù)發(fā)率、嚴(yán)重程度，嚴(yán)重程度用mRS來(lái)評(píng)價(jià)，分為輕度（mRS 0～1分）、中度（mRS 2～3分）、重度（mRS 4～5分）及死亡。研究納入的3096例患者中1556例隨機(jī)化入三聯(lián)抗血小板組；1540例隨機(jī)化入標(biāo)準(zhǔn)指南推薦的抗血小板治療組。兩組間卒中/TIA的復(fù)發(fā)率或復(fù)發(fā)事件的嚴(yán)重程度并不存在顯著差異，但三聯(lián)抗血小板組有明顯更高、更嚴(yán)重的出血事件（OR2.54，95%CI2.05～3.16）。本研究提示對(duì)于近期腦缺血的患者，強(qiáng)化抗血小板治療未降低復(fù)發(fā)性卒中或TIA的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，但是顯著增加了嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不能把三聯(lián)抗血小板治療作為常規(guī)的臨床實(shí)踐。Pierre Amerenco教授分析了有關(guān)TARDIS研究設(shè)計(jì)可能對(duì)結(jié)果造成的影響：TARDIS研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為T(mén)IA和各種嚴(yán)重程度的卒中，其中11%患者為中重度卒中（NIHSS評(píng)分＞6分）；另有10%的患者在接受抗血小板治療前曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)溶栓治療，這部分經(jīng)過(guò)溶栓的患者具有明顯更高的出血風(fēng)險(xiǎn)（包括顱內(nèi)出血、出血轉(zhuǎn)化等）。研究中70%的患者是在發(fā)病24～48 h內(nèi)入組的[23]；研究的三聯(lián)抗血小板療程為30 d（超出了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)期），納入人群的病因分型有40%為小動(dòng)脈閉塞性，而大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中僅占16%。這些因素可能影響三聯(lián)抗血小板有效性與出血風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡。更具針對(duì)性地選擇研究納入人群可能有助于更好的評(píng)價(jià)三聯(lián)抗血小板治療。

6 非致殘性缺血性腦血管?。簭淖C據(jù)到指南

2018年，循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM）概念的提出者Gordon Guyatt教授團(tuán)隊(duì)在BMJ上發(fā)表題為《評(píng)估氯吡格雷加阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)預(yù)防急性輕型缺血性卒中或T IA 患者卒中復(fù)發(fā)和出血事件的有效性和安全性》系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析[24]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入3項(xiàng)研究，卒中和TIA發(fā)作快速評(píng)估以預(yù)防早期復(fù)發(fā)（The Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）、CHANCE和POINT，共計(jì)10 447例患者。在急性輕型缺血性卒中或TIA患者癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)開(kāi)始使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療可降低非致死性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（HR0.70，95%CI0.61～0.80）。主要結(jié)論是：在雙聯(lián)抗血小板治療開(kāi)始后21 d內(nèi)，甚至可能10 d內(nèi)，停用雙抗治療可最大限度地提高治療效益并最大限度地減少危害（圖6）。

基于此項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，BMJ同期發(fā)表了BMJ臨床指南快速推薦意見(jiàn)，推薦對(duì)于急性輕型缺血性卒中或高危TIA患者，應(yīng)在癥狀發(fā)作后24 h內(nèi)盡快給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療，并且持續(xù)治療10～21 d[25]。兩條快速推薦的核心證據(jù)來(lái)源于CHANCE研究：對(duì)于高危TIA和輕型缺血性卒中，建議在發(fā)病24 h內(nèi)啟用阿司匹林加氯吡格雷的雙重抗血小板治療；對(duì)于高危TIA和輕型缺血性卒中，建議雙重抗血小板治療的時(shí)間是10～21 d，而不要超過(guò)21 d。依據(jù)建議評(píng)價(jià)、發(fā)展和評(píng)估分級(jí)（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GREAD），雙重抗血小板治療可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為高質(zhì)量證據(jù)；21 d以后繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療不額外降低卒中復(fù)發(fā)為中等質(zhì)量證據(jù)；21 d以后繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療額外增加中重度出血風(fēng)險(xiǎn)為高質(zhì)量證據(jù)。

2018年底，韓國(guó)國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科腦血管病中心在Stroke雜志上在線發(fā)表了的韓國(guó)一項(xiàng)的登記研究，連續(xù)納入5590例CHANCE樣（輕型非心源性栓塞性卒中和高危TIA）患者，年齡（64±13）歲，男性62.6%，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療占總體人群的66.1%。在CHANCE樣人群中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療相比阿司匹林單藥治療可減少發(fā)病90 d的卒中、心肌梗死、血管性死亡事件（表3）[26]。亞組分析發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板治療在既往有抗血小板藥物應(yīng)用史、更高齡患者（＞75歲）、非小血管閉塞性病因的人群中效果更佳。這項(xiàng)登記研究再次支持CHANCE和POINT雙聯(lián)抗血小板治療的循證醫(yī)學(xué)結(jié)論。

圖6 缺血性卒中/主要出血事件在雙重抗血小板治療和阿司匹林治療時(shí)間-事件曲線[24]

表3 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)比阿司匹林單藥的療效預(yù)后

7 原因不明的栓塞性卒中：機(jī)制和治療難以確定

原因不明的栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS），這一新概念在2014年由Robert G.Hart教授等首次提出。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)CT或MRI發(fā)現(xiàn)的非腔隙性卒中（腔隙性卒中定義為皮層下位于小、穿支動(dòng)脈供血區(qū)的梗死，梗死灶最大直徑≤1.5 cm，或MRI的PWI上≤2.0 cm，CT上梗死灶的出現(xiàn)需要在發(fā)病24～48 h后）；無(wú)梗死區(qū)域責(zé)任動(dòng)脈（顱內(nèi)/顱外）≥50%管腔狹窄；無(wú)心源性栓塞高危因素（永久性或陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房撲動(dòng)、心臟內(nèi)血栓、人工心臟瓣膜、心房黏液瘤或其他心臟腫瘤、二尖瓣狹窄、4周內(nèi)心肌梗死，左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%、瓣膜贅生物或感染性心內(nèi)膜炎）；無(wú)其他能引起卒中的情況（動(dòng)脈炎、動(dòng)脈夾層、偏頭痛/血管痙攣、藥物錯(cuò)用）[27]。栓子來(lái)源可能是源自低危/隱匿心臟來(lái)源，靜脈來(lái)源的反常性栓塞或主動(dòng)脈弓、頸動(dòng)脈、腦動(dòng)脈的非閉塞性斑塊。提出在原因不明的栓塞性卒中二級(jí)預(yù)防中抗凝治療可能優(yōu)于抗血小板治療的假設(shè)。基于這一假設(shè)，多項(xiàng)抗凝治療試驗(yàn)開(kāi)始實(shí)施。

2018年6月，Robert G.Hart教授在NEJM上發(fā)表了Xa因子抑制劑利伐沙班與阿司匹林預(yù)防不明栓子來(lái)源的栓塞性卒中國(guó)際試驗(yàn)（New Approach Rivaroxaban Inhibition of Factor Xa in a Global Trial versus ASA to Prevent Embolism in Embolic Stroke of Undetermined Source，NEVIGATE ESUS）結(jié)果。NEVIGATE ESUS是一項(xiàng)事件驅(qū)動(dòng)，Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究，在31個(gè)國(guó)家共459個(gè)分中心納入了7213例患者，隨機(jī)分入利伐沙班組（利伐沙班15 mg 1次/日，聯(lián)合阿司匹林安慰劑1次/日）或阿司匹林組（阿司匹林100 mg 1次/日，聯(lián)合利伐沙班安慰劑1次/日），分別在第1個(gè)月、第6個(gè)月、第12個(gè)月門(mén)診訪視，隨后每6個(gè)月隨訪一次[28]。研究納入發(fā)病7 d～6個(gè)月的影像證實(shí)為非腔隙性缺血性卒中患者，并且無(wú)責(zé)任動(dòng)脈來(lái)源的顱外動(dòng)脈＞50%的狹窄，無(wú)心源性栓塞危險(xiǎn)因素或其他原因。發(fā)病年齡需＞49歲，發(fā)病年齡在50～59歲者需合并至少一個(gè)血管危險(xiǎn)因素。篩選過(guò)程要求至少20 h心電監(jiān)測(cè)以除外6 min或時(shí)間更長(zhǎng)的心房顫動(dòng)；要求行經(jīng)胸或經(jīng)食道超聲除外心臟內(nèi)血栓。PFO計(jì)劃做封堵治療者需排除在外。主要有效性終點(diǎn)為首次復(fù)發(fā)性缺血性/出血性卒中或全身栓塞。主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血。既往研究顯示利伐沙班（包括當(dāng)前研究中使用的15 mg/d劑量）可以有效預(yù)防心房顫動(dòng)患者的卒中復(fù)發(fā)，而當(dāng)前試驗(yàn)并未觀察到利伐沙班可以降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率/全身性栓塞發(fā)生率（HR1.07，95%CI0.87～1.33），提示未檢測(cè)到的陣發(fā)性心房顫動(dòng)可能不是復(fù)發(fā)性卒中的主要原因。

在534例超聲心動(dòng)圖診斷的PFO患者NE VIGATE ESUS亞組分析中，發(fā)現(xiàn)抗凝治療可以減少一半患者卒中的復(fù)發(fā)。結(jié)合既往兩項(xiàng)試驗(yàn)[PFO與隱源性卒中（PFO in Cryptogenic Stroke Study，PICSS）和PFO封堵術(shù)與抗凝治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE）]的系統(tǒng)分析，缺血性卒中預(yù)防復(fù)發(fā)傾向于抗凝治療（OR0.48，95%CI0.24～0.96，P=0.04）。需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)對(duì)于原因不明栓塞性卒中后發(fā)現(xiàn)合并PFO的患者到底是抗凝、抗血小板治療或是PFO封堵治療最能獲益[29]（圖7）。

8 腦出血的藥物治療：難以止住的終點(diǎn)

在所有類型的卒中中，自發(fā)性ICH比例高達(dá)20%，目前唯一能改善功能結(jié)局的干預(yù)措施是早期強(qiáng)化降壓。在發(fā)病最初的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，1/3的ICH患者有血腫擴(kuò)大，且與預(yù)后不良相關(guān)。影像學(xué)特點(diǎn)如CTA“點(diǎn)征”是預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的可能標(biāo)志，大部分人認(rèn)為應(yīng)該藥物止血，但既往研究發(fā)現(xiàn)止血藥不僅不改善功能結(jié)局，還可能會(huì)增加患者下肢靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。

圖7 主要有效性終點(diǎn)/嚴(yán)重出血在利伐沙班治療和阿司匹林治療的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)[29]

2018年在Lancet雜志上，英國(guó)Nikola Sprigg教授發(fā)表了關(guān)于超急性期顱內(nèi)出血患者氨甲環(huán)酸治療的研究結(jié)果（Tranexamic acid for hyperacute primary Intracerebral Haemorrhage，TICH-2）[30]。TICH-2是一項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期優(yōu)效試驗(yàn)，旨在探討顱內(nèi)出血患者超急性期氨甲環(huán)酸治療能否降低血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)及改善患者預(yù)后。研究共納入發(fā)病8 h內(nèi)的ICH患者2325例，其中氨甲環(huán)酸組1161例（靜脈給予1 g氨甲環(huán)酸推注，隨后8 h輸注1 g氨甲環(huán)酸），安慰劑組1164例。盡管氨甲環(huán)酸降低了血腫擴(kuò)大、早期死亡和嚴(yán)重不良事件，90 d功能狀態(tài)在氨甲環(huán)酸和安慰劑組的患者中并沒(méi)有顯著性差異（圖8）。事后亞組分析的結(jié)果提示，這可能是樣本量和患者的選擇造成的，仍需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的探索。下一步的研究可以通過(guò)CT平掃“混雜征”、CTA“點(diǎn)征”等影像學(xué)手段篩選或人工智能預(yù)測(cè)可能發(fā)生血腫擴(kuò)大的患者，提前給予氨甲環(huán)酸治療。這三種方法都是下一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的起點(diǎn)，期待氨甲環(huán)酸這類價(jià)格低廉且相對(duì)安全的藥物可以改寫(xiě)教科書(shū)，對(duì)ICH領(lǐng)域的治療產(chǎn)生重要影響。

9 腦血管病康復(fù)治療：聚焦藥物

近年來(lái)，盡管在急性期血管再通治療方面取得了巨大進(jìn)展，仍有約50%的幸存者將終身殘疾，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，迫切需要可以減少神經(jīng)損傷、改善功能預(yù)后的康復(fù)治療。目前常用的康復(fù)手段主要是物理治療和促康復(fù)藥，其中，使用最廣泛的是抗抑郁藥。在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)最多的是弗洛西汀，用于新發(fā)卒中的康復(fù)治療。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，抗抑郁藥也是促康復(fù)藥。國(guó)際同步啟動(dòng)了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別是英國(guó)進(jìn)行的項(xiàng)弗洛西汀和安慰劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Fluoxetine Or Control Under Supervision，F(xiàn)OCUS），澳大利亞、新西蘭和越南的弗洛西汀在卒中康復(fù)中的評(píng)估（Assessment of Fluoxetine in Stroke Recovery，AFFINITY）和瑞典的弗洛西汀對(duì)急性缺血性卒中的有效性和安全性[Establishing the Effect（s） and Safety of Fluoxetine Initiated in the Acute Phase of stroke，EFFECTS][31]。在這三項(xiàng)研究中，弗洛西汀的主要目的并不是用來(lái)治療抑郁，而是促康復(fù)。每項(xiàng)試驗(yàn)都是獨(dú)立進(jìn)行的，最終將通過(guò)Meta分析得到最精確的總體結(jié)果估計(jì)。

其中，英國(guó)的FOCUS研究結(jié)果2018年發(fā)表在Lancet上，旨在探究卒中發(fā)作后2～15 d的患者，常規(guī)給予6個(gè)月的氟西汀（每日20 mg）治療是否能夠降低卒中后依賴、致殘、促進(jìn)患者康復(fù)及停藥之后的臨床改善（延長(zhǎng)隨訪至12個(gè)月）[32]。這是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)劃納入3000例患者，實(shí)際納入3152例患者，最終進(jìn)入隨機(jī)的有3127例。其中1564例患者服用氟西汀6個(gè)月治療，1563例患者服用安慰劑。主要終點(diǎn)是陰性的（圖9），只有精神健康問(wèn)卷結(jié)果在兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明氟西汀能夠改善抑郁，但不能改善患者臨床結(jié)局，且增加了骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)結(jié)果并不支持常規(guī)使用弗洛西汀治療卒中后抑郁和促進(jìn)功能恢復(fù)。但這并不是最終結(jié)果，在接下來(lái)AFFINITY，和EFFECTS及三項(xiàng)研究Meta分析的結(jié)果將提供更多關(guān)于這方面的證據(jù)。

10 腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)：循證醫(yī)學(xué)的勝利

圖8 TICH-2研究結(jié)果（主要終點(diǎn)事件）[30]

圖9 FOCUS研究主要終點(diǎn)事件（90 d mRS評(píng)分）[32]

腦血管病領(lǐng)域的第十項(xiàng)進(jìn)展，是腦血管病的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)，醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)第一次有了循證醫(yī)學(xué)的支持證據(jù)。2018年第一項(xiàng)醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)的數(shù)據(jù)是來(lái)自中國(guó)的研究，這是基于過(guò)去的十年，中國(guó)醫(yī)療質(zhì)量整體的進(jìn)步（圖10，圖11）。2018年發(fā)表了3項(xiàng)關(guān)于醫(yī)療質(zhì)量的觀察性研究數(shù)據(jù)。第一項(xiàng)是中國(guó)和美國(guó)醫(yī)療質(zhì)量的比較，發(fā)表在JAHA雜志上[33]；第二項(xiàng)是中國(guó)和印度醫(yī)療質(zhì)量的比較[34]；第三項(xiàng)是來(lái)自于中國(guó)國(guó)家卒中登記研究（The First China National Stroke Registry，CNSR）1和2的數(shù)據(jù)，發(fā)表在Circulation的分冊(cè)上[35]。2018年2月，美國(guó)AHA/ASA發(fā)布了急性缺血性卒中患者早期管理指南，明確了美國(guó)指南對(duì)醫(yī)療質(zhì)量的推薦。但證據(jù)級(jí)別是B-NR，也就是中等強(qiáng)度證據(jù)。說(shuō)明證據(jù)來(lái)源于1個(gè)或多個(gè)設(shè)計(jì)比較好的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、觀察試驗(yàn)或者注冊(cè)試驗(yàn)，以及這些試驗(yàn)的Meta分析，但沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究去支持醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)可以改善預(yù)后，國(guó)際上也一直在尋找這樣的干預(yù)證據(jù)，直到2018年中國(guó)發(fā)表了第一項(xiàng)干預(yù)研究：金橋工程，發(fā)表在JAMA雜志上[36]。這是一項(xiàng)整群隨機(jī)對(duì)照研究，旨在探究多重干預(yù)模式對(duì)遵從急性缺血性卒中醫(yī)療服務(wù)指標(biāo)的影響，即對(duì)現(xiàn)有的指標(biāo)的干預(yù)能否改善臨床結(jié)局。

圖10 中美醫(yī)療質(zhì)量比較[33]

圖11 中印醫(yī)療質(zhì)量比較[34]

研究設(shè)計(jì)采用區(qū)組抽樣RCT設(shè)計(jì)，是以醫(yī)院為單位的抽樣研究。從中國(guó)卒中研究網(wǎng)絡(luò)的560家單位隨機(jī)選取40家醫(yī)院，其中20家接受多重干預(yù)措施，根據(jù)動(dòng)態(tài)循環(huán)的管理模式，反復(fù)強(qiáng)化、持續(xù)改進(jìn)這些指標(biāo)。另外的20家醫(yī)院，根據(jù)常規(guī)醫(yī)療手段進(jìn)行并記錄。入組患者在18歲以上，經(jīng)影像學(xué)證實(shí)為發(fā)病7 d內(nèi)的急性缺血性卒中，同時(shí)排除其他血管事件。提供4種干預(yù)措施：①提供臨床路徑；②提供醫(yī)療指標(biāo)操作手冊(cè)；③要求醫(yī)院設(shè)專職的醫(yī)療質(zhì)量協(xié)調(diào)員；④設(shè)置質(zhì)量評(píng)價(jià)和反饋信息平臺(tái)。每個(gè)月對(duì)干預(yù)的9項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行醫(yī)療質(zhì)量反饋，其中包括有4項(xiàng)急性期指標(biāo)（3 h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓、入院48 h內(nèi)抗栓藥物治療、入院48 h內(nèi)深靜脈血栓預(yù)防、住院期間吞咽功能評(píng)價(jià)），5項(xiàng)出院指標(biāo)（出院時(shí)抗栓藥物治療、心房顫動(dòng)患者出院時(shí)抗凝治療、出院時(shí)他汀藥物治療、高血壓患者控制血壓、糖尿病患者出院時(shí)降糖藥物治療），都是指南中推薦的二級(jí)預(yù)防方式。主要終點(diǎn)是依從性，次要終點(diǎn)是血管事件、致殘和全因死亡。研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組醫(yī)院相比，干預(yù)組醫(yī)院卒中復(fù)發(fā)率降低26%，致殘率降低28%，但是死亡率沒(méi)有改善（表4）。采用醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)的多重干預(yù)模式（臨床路徑、標(biāo)準(zhǔn)操作流程、專職質(zhì)量控制人員和醫(yī)療質(zhì)量持續(xù)反饋），可提高基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺血性卒中醫(yī)療質(zhì)量服務(wù)的復(fù)合指標(biāo)，進(jìn)一步降低患者1年的新發(fā)血管事件發(fā)生率和致殘率，從而改善患者預(yù)后。

這是全球第一篇腦血管病醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。JAMA雜志同期發(fā)表了兩頁(yè)述評(píng)（圖12），評(píng)價(jià)該研究是基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)模式的最佳代表，架起了卒中醫(yī)療證據(jù)與臨床實(shí)踐之間的橋梁。

2018年，人類防治腦血管病的征程在這些研究的推動(dòng)下大幅前進(jìn)。我們有理由期待更為輝煌的下一個(gè)年度。

表4 金橋工程干預(yù)組和對(duì)照組缺血性卒中臨床結(jié)局事件比較[36]

圖12 JAMA雜志：金橋工程架起了卒中醫(yī)療證據(jù)與臨床實(shí)踐之間的橋梁