麻杏石甘湯加減結(jié)合常規(guī)療法治療邪熱壅肺證支氣管哮喘急性發(fā)作期的臨床研究*

馬靜維，宮振華

（1．寶雞市中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，寶雞 712000；2．寶雞市金臺醫(yī)院呼吸內(nèi)科，寶雞 721001）

支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的氣道過敏反應(yīng)炎癥性疾病[1－2]。臨床多見發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難或發(fā)作性咳嗽、胸悶、呼吸急促，嚴重者引發(fā)慢性阻塞性肺疾病[3]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘全世界發(fā)病人數(shù)超過1．6億，部分發(fā)達國家發(fā)病率高達20%～30%，且呈逐年遞增趨勢，目前已成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑以抑制氣道炎癥、解除氣流受限、改善低氧血癥、緩解臨床癥狀治療為主，但大多數(shù)治療方法僅能緩解哮喘急性發(fā)作期的癥狀，無法從根本上降低哮喘的發(fā)作頻率[5]。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)哮病范疇，風(fēng)痰內(nèi)伏、痰瘀阻絡(luò)為本病發(fā)病的根本原因。研究證實[6]，中藥通過抗氣道慢性炎癥、重塑氣道、提高機體的免疫功能可明顯減輕糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，減少、減輕哮喘的發(fā)作。麻杏石甘湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治法》，為辛涼宣肺、清熱平喘之劑，筆者采用麻杏石甘湯結(jié)合常規(guī)療法治療邪熱壅肺證支氣管哮喘，并對其有效性及安全性進行評價，探討臨床療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為單盲、隨機、對照臨床試驗，選取2015年1月—2017年1月寶雞市中醫(yī)醫(yī)院就診的支氣管哮喘患者188例，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各94例，研究中脫落10例，脫落率為5．32%，最終完成178例患者，試驗組90例，男54例，女36例，平均年齡（48．64±4．52）歲，平均病程（5．13±2．04）a，合并高血壓23例、糖尿病15例、冠心病4例；對照組88例，男52例，女36例，平均年齡（49．27±1．66）歲，平均病程（5．31±2．11）a，合并高血壓13例、糖尿病15例、冠心病5例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。本研究經(jīng)寶雞市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準，批號：201501022。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照2016年版支氣管哮喘防治指南[7]。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中支氣管哮喘“邪熱壅肺”的診斷標準，患者主癥表現(xiàn)為喘而氣促息涌，呼吸急促，咽喉部哮鳴音，胸膈滿悶如塞，胸高脅脹，咳嗆陣作，兼癥表現(xiàn)為咳痰色黃或白，排吐不利，口苦，口渴喜飲，汗出面赤，或有身熱，舌苔黃膩，質(zhì)紅，脈滑數(shù)或弦滑。

1.3 納入標準 1）符合中西診斷標準，且為急性發(fā)作期。2）年齡20～65歲，依從性高。3）入院經(jīng)肺功能檢查證實有不完全可逆的氣流受限，給予支氣管舒張劑后，1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）≥12%，且FEV1增加絕對值≥200 mL，最大呼氣流量（PEF）日內(nèi)變異率≥20%，可確診為不完全可逆性氣流受限。4）不伴有其他肺部疾病，所有患者近1個月未使用免疫抑制劑治療，且無明顯過敏現(xiàn)象。5）自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）支氣管哮喘發(fā)作期屬重度、危重患者。2）合并嚴重心腦血管疾病且肝腎功能損害嚴重者。3）肺部影像學(xué)檢查見大量氣胸、胸腔積液、肺栓塞者。4）精神病患者。5）肺部結(jié)核、支氣管擴張、肺間質(zhì)纖維化、肺部惡性腫瘤患者。

1.5 治療方法 對照組給予西醫(yī)常規(guī)療法，試驗組給予麻杏石甘湯加減配合西醫(yī)常規(guī)療法。兩組均給予吸氧、解痙平喘、化痰止咳等常規(guī)對癥治療進行干預(yù)，西醫(yī)常規(guī)療法參照2016年版中國《支氣管哮喘防治指南》[8]中哮喘患者長期治療方案，給予布地奈德福莫特羅干粉吸入劑（瑞典AstraZeneca AB，規(guī)格：每吸含80μg/4．5μg，批號：HL179）1吸，12 h 1次，每次吸藥后均反復(fù)漱口5次，每日不超過6吸；孟魯司特片（10 mg/片，默沙東制藥生產(chǎn)，批號：140321）10 mg，口服，每晚1次；多索茶堿（0．2 g/片，福和華星制藥生產(chǎn)，批號：19991048）每日2次，每次0．2 g，兩組均1周為1個療程，共治療2個療程。麻杏石甘湯加減：麻黃15 g，石膏30 g，杏仁15 g，薏苡仁30 g，川貝母10 g，桔梗15 g，清半夏15 g，黃芩10 g，甘草6 g。痰多加膽南星15 g，高熱加梔子10 g，便秘者加大黃9 g。藥物均來源于本院中藥房，由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一膏方煎藥，每日1劑，早中晚各150 mL分服，連續(xù)治療2周，若患者不能口服可以鼻飼喂藥。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)癥狀評分比較 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定，分別于治療前后對主要癥狀喘息、咳嗽、咳痰、胸悶、哮鳴進行評分，每一個嚴重程度分為4級：無（0分）、輕度（2分）、中度（4分）、重度（6分），分數(shù)越高，癥狀越嚴重。

1.6.2 哮喘癥狀評分 參考李善群等[9]制訂的哮喘癥狀評分標準，采用日記卡記錄平均日間、夜間哮喘癥狀評分的改變。白天癥狀評分為0～5分；夜間癥狀評分為0～4分。

1.6.3 兩組治療前后肺功能比較 采用肺功能測試儀測定兩組患者治療前后呼氣流量峰值（PEF）、肺活量（FVC）第1秒用力呼氣量（FEV1）、FEV1占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）變化。

1.6.4 血清白介素－4（IL－4）及干擾素－γ（IFN－γ）水平檢測 分別于治療前及治療后6個月抽取所有患者空腹靜脈血3 mL，常規(guī)方法分離外周血單核細胞，2 000 r/min離心10 min，收集上清，使用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清中IL－4及IFN－γ水平，檢測步驟嚴格依照ELISA試劑盒說明書進行操作（武漢默沙克生物科技有限公司生產(chǎn)）。

1.6.5 呼出氣一氧化氮（FeNO）參照2005年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會（ATS/ERS）測定技術(shù)標準方法[10]分別于治療前后測定FeNO，嚴格按照使用說明書進行操作。FeNO水平以體積分數(shù)表示。

1.6.6 療效標準 參照中醫(yī)證候療效積分減少率進行臨床療效判斷：臨床控制：哮喘癥狀完全緩解，證候積分減少≥75%；顯效：哮喘癥狀完全緩解，75%＞證候積分減少≥50%；好轉(zhuǎn)：哮喘癥狀有所減輕，50%＞證候積分減少≥25%；無效：臨床癥狀未見緩解甚至加重。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22．0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 與治療前比較，兩組患者治療后喘息、咳嗽、咳痰、胸悶、哮鳴癥狀評分均低于治療前（P＜0．05）；治療后試驗組中醫(yī)證候評分均低于對照組（P＜0．05），見表1。

2.2 兩組治療前后白天、夜晚癥狀評分比較 兩組治療后白天、夜晚癥狀評定均較治療前降低（P＜0．05）；與對照組比較，試驗組治療后更低于對照組（P＜0．05），見表2。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較Tab.1 Comparison of TCM syndrome scoresbefore and after treatment between two groups（分

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較Tab.1 Comparison of TCM syndrome scoresbefore and after treatment between two groups（分

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組相同時間比較，#P＜0．05。

組別試驗組對照組例數(shù)90 88時間 喘息 咳嗽 咳痰 胸悶 哮鳴治療前 4．57±1．32 3．82±1．03 3．01±0．52 4．75±1．84 3．32±0．71治療后 0．96±0．37*# 0．75±0．34*# 0．16±0．05*# 0．89±0．66*# 0．53±0．25*#治療前 4．83±1．44 3．99±1．12 3．16±0．83 4．61±1．79 3．48±0．92治療后 1．54±0．46* 1．48±0．57* 1．28±0．13* 1．47±0．93* 1．18±0．69*

表2 兩組治療前后癥狀評分比較（Tab.2 Comparison of symptom scores before and after treatment between two groups分

表2 兩組治療前后癥狀評分比較（Tab.2 Comparison of symptom scores before and after treatment between two groups分

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組相同時間比較，#P＜0．05。

組別試驗組例數(shù)90對照組88時間 白天癥狀評分 夜晚癥狀評分治療前 3．58±0．47 3．02±1．06治療后 1．25±0．73*# 1．02±0．63*#治療前 3．76±0．83 3．21±1．27治療后 2．01±1．12* 1．87±0．92*

2.3 兩組治療前后肺功能評分比較 與本組治療前比較，兩組患者治療后肺功能均較治療前改善（P＜0．05）；治療后試驗組均優(yōu)于對照組（P＜0．05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能評分比較Tab.3 Comparison of lung function scores before and after treatment between two groupsof patients

表3 兩組患者治療前后肺功能評分比較Tab.3 Comparison of lung function scores before and after treatment between two groupsof patients

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組相同時間比較，#P＜0．05。

組別試驗組例數(shù)90對照組88時間 FEV1（L）治療前 50．36±3．87治療后 76．19±7．54*#治療前 52．43±3．97治療后 64．85±8．04*FEV1/FVC（%）43．75±6．03 66．83±6．47*#45．36±6．74 52．18±7．42*PEF（L/s）4．19±0．54 5．79±0．32*#4．14±0．66 5．14±0．63*

2.4 兩組治療前、治療后6個月血清IL－4及IFN－γ水表達水平比較 治療后兩組患者血清中IL－4表達水平顯著降低（P＜0．05），IFN－γ顯升高（P＜0．05），且試驗組患者IL－4降低水平及IFN－γ升高水平均優(yōu)于對照組（P＜0．05），見表4。

2.5 兩組治療前、后FeNO水平比較 治療后兩組患者FeNO水平均顯著降低（P＜0．05），且試驗組FeNO水平降低優(yōu)于對照組（P＜0．05），見表5。

2.6 兩組臨床療效比較 試驗組總有效率為96．7%（87/90），對照組為89．8%（79/88），兩組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3．363，P＞0．05），見表6。

表4 兩組治療前、治療后6個月血清IL-4及IFN-γ水平表達比較Tab.4 Comparison of mexpression of serum IL-4 and IFN-γlevels beforeand after 6 monthstreatment between two groups（

表4 兩組治療前、治療后6個月血清IL-4及IFN-γ水平表達比較Tab.4 Comparison of mexpression of serum IL-4 and IFN-γlevels beforeand after 6 monthstreatment between two groups（

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組相同時間比較，#P＜0．05。

組別試驗組例數(shù)90對照組88時間 IL－4（ng/mL） IFN－γ（pg/mL）治療前 7．86±2．15 21．18±6．34治療后6個月 2．43±1．02*# 32．05±5．62*#治療前 7．59±2．23 21．76±6．04治療后6個月 4．38±1．25* 27．89±6．31*

表5 2組治療前、治療后FeNO水平比較Tab.5 Comparison of FeNO levelsbefore and after treatment between two groups（）

表5 2組治療前、治療后FeNO水平比較Tab.5 Comparison of FeNO levelsbefore and after treatment between two groups（）

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組相同時間比較，#P＜0．05。

組別試驗組例數(shù)90對照組88時間 FeNO（×10－9ppb）治療前 132．57±39．68治療后 42．75±19．57*#治療前 133．65±40．17治療后 68．25±13．44*

表6 兩組臨床療效比較Tab.6 Comparison of clinical effectsbetween two groups 例（%）

3 討論

支氣管哮喘發(fā)病機制十分復(fù)雜，隨著工業(yè)化的發(fā)展，該病的發(fā)病率和病死率持續(xù)增加，長期對該病未控制或反復(fù)急性發(fā)作嚴重影響患者的生存質(zhì)量[11－12]。因此，優(yōu)化治療方案是改善支氣管哮喘控制率的重要環(huán)節(jié)。2006年全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）方案推薦，將吸入型糖皮質(zhì)激素（CS）和長效β2受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用作為中重度哮喘長期治療的藥物[13]。研究證實[14]，CS是控制氣道炎癥最有效藥物，主要作用機制為干擾花生四烯酸、減少前列腺素和白三烯的合成與釋放，增強呼吸道平滑肌β受體反應(yīng)性。但相關(guān)臨床報道[15]，對于部分中重度支氣管患者，短期吸入CS出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，如咽部疼痛、聲音嘶啞、應(yīng)激性口腔潰瘍。因此，臨床治療尋找新的靶點、較少激素不敏感型哮喘癥狀患者急性發(fā)作、改善臨床癥狀成為目前治療的新策略。選擇性長效β2腎上腺素受體激動劑能夠有效緩解支氣管平滑肌，還能增強激素抗感染作用，與CS聯(lián)合應(yīng)用能夠抑制多種炎性反應(yīng)細胞釋放炎性反應(yīng)介質(zhì)，抑制平滑肌的痙攣和增生肥大，減輕黏膜水腫，具有療效確切、不良反應(yīng)少等優(yōu)點[16]。本研究將布地奈德配合孟魯司特作為對照組，在對照組基礎(chǔ)上給予麻杏石甘湯加減治療，更能體現(xiàn)中醫(yī)藥全方位、多靶點治療優(yōu)勢。

本病歸屬于中醫(yī)學(xué)哮病喘證范疇，基本發(fā)病機制在于痰瘀伏肺、外感誘因，以致痰隨氣升、氣因痰阻、痰氣相搏，并明確伏痰為本病之夙根。麻杏石甘湯出自《傷寒論》，為辛涼宣肺、清熱平喘之劑，原方為治療太陽病，身熱喘急，風(fēng)寒入里化熱“汗出而喘者”，被現(xiàn)代廣泛應(yīng)用于肺熱喘咳治療。方中麻黃性溫味苦入肺經(jīng)，“火郁發(fā)之”而開瀉肺熱；石膏性甘大寒，具有清熱瀉火、除煩止渴的功效。和麻黃配伍使用，清解肺熱而不涼遏，又是相制為用。兩藥相輔相成，既能宣肺，又能清熱，共為君藥；杏仁味苦，降利肺氣而平喘咳，與麻黃相配則宣降相因，合石膏相伍則清肅協(xié)同，為臣藥；清半夏通過溫間散寒、燥濕降逆止嘔的作用，有效改善患者呼吸不利，痰隨氣升，有效避免了肺氣宣降失常、痰阻造成呼氣不暢、痰氣相搏、氣道壅塞的情況；桔梗宣肺利咽排膿；川貝母宣散結(jié)瀉熱，潤肺清火；黃芩瀉火解毒；魚腥草清熱解毒、排膿；薏苡仁健脾、除痹、排膿，共為佐助藥；炙甘草既能益氣和中，又與石膏相合而生津止渴，更能調(diào)和于寒溫宣降之間，是佐使藥；全方共奏清熱化痰、理氣平喘之功效。現(xiàn)代研究證實[17]，麻杏石甘湯能夠抑制促炎因子的表達，提高抗炎因子水平，起到調(diào)節(jié)免疫功能的作用，以控制氣道炎癥反應(yīng)，減輕氣道反應(yīng)。

研究證明[18]，無論體內(nèi)外，IFN－γ均能刺激淋巴B細胞合成分泌免疫球蛋白E，且IFN－γ對IL－4介導(dǎo)的IgE的合成具有明顯抑制作用，本研究也表明兩組患者血清中IL－4表達水平顯著降低（P＜0．05），IFN－γ顯著升高（P＜0．05），且試驗組患者IL－4降低水平及IFN－γ升高水平均優(yōu)于對照組（P＜0．05），說明在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予麻杏石甘湯能有效控制患者的炎癥反應(yīng)，減輕由變態(tài)炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予麻杏石甘湯加減治療，患者在臨床癥狀、肺功能、FeNO方面均優(yōu)于對照組（P＜0．05），這提示在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上給予麻杏石甘湯臨床療效優(yōu)于單純西藥治療。

綜上所述，麻杏石甘湯加減結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療邪熱壅肺證支氣管哮喘急性發(fā)作期，能夠有效控制患者哮喘發(fā)作，提高其臨床療效，改善肺功能，患者依從性、安全性高，其作用機制可能與降低IL－4、FeNO，提高IFN－γ相關(guān)。