熱炎寧合劑治療小兒急性上呼吸道感染多中心臨床研究

王 海，褚亞軍，劉英副，田維政，劉德新，張雙船，高茉麗，李學(xué)明，全惜春，冉志玲0

（1．黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2．清華德人西安幸福制藥有限公司，西安 710043；3．江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 330006；4．眉山市中醫(yī)醫(yī)院，眉山 620010；5．柳州市中醫(yī)醫(yī)院，柳州545001；6．北京大學(xué)深圳醫(yī)院，深圳 518034；7．遷安市中醫(yī)醫(yī)院，遷安 064400；8．邯鄲市中醫(yī)院，邯鄲 056000；9．南陽(yáng)市中醫(yī)院，南陽(yáng) 473002；10．西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，瀘州 646000）

小兒急性上呼吸道感染是兒科最常見的呼吸道疾病，90%以上由病毒引起[1]。呼吸道感染的病毒變異性強(qiáng)，人體免疫力及血清抗體不能有效抵抗，因而給小兒呼吸道感染的治療帶來困難，嚴(yán)重影響了兒童的生長(zhǎng)發(fā)育和身體健康，若治療不當(dāng)，更會(huì)引起部分炎癥，尤其是小兒肺炎，是世界衛(wèi)生組織所列的3種重要兒科疾病之一[2]。目前臨床尚無特效抗病毒感染藥物，常以利巴韋林等西藥治療，短時(shí)間內(nèi)能緩解病情，但存在一定的不良反應(yīng)[3]，故中藥治療急性上呼吸道感染越來越得到臨床的認(rèn)可。熱炎寧合劑（由蒲公英、虎杖、北敗醬、半枝蓮組成）具有清熱解毒等作用，現(xiàn)代藥理研究表明，熱炎寧合劑具有抗炎，抗病毒，提高機(jī)體防御能力的作用[4－5]。本研究將熱炎寧合劑應(yīng)用于治療小兒急性上呼吸道感染（風(fēng)熱感冒證），現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次臨床試驗(yàn)開展于2017年1月—2017年12月，以黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院為負(fù)責(zé)單位，西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院、江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、眉山市中醫(yī)醫(yī)院、柳州市中醫(yī)醫(yī)院、北京大學(xué)深圳醫(yī)院、遷安市中醫(yī)醫(yī)院、邯鄲市中醫(yī)院、南陽(yáng)市中醫(yī)院參研的9家中心，選取144例急性上呼吸道感染（風(fēng)熱感冒證）的患兒，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各72例患兒，其中試驗(yàn)組1例患兒入組后未服用研究藥物；對(duì)照組2例患兒入組后未服用研究藥物，1例患兒違背試驗(yàn)方案，以上4例患兒被剔除，故最終試驗(yàn)組、對(duì)照組納入分析的病例數(shù)分別為71例、69例。

試驗(yàn)組患兒病程為（22．51±9．17）h，對(duì)照組病程為（22．06±10．88）h，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。另兩組患兒在入組時(shí)人口學(xué)資料[性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）]，生命體征資料（靜息心率、呼吸、血壓、體溫）及中醫(yī)證候總分等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照全國(guó)防治感冒科研協(xié)作座談會(huì)標(biāo)準(zhǔn)制定[6]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[7]（2012）制定。

1.3 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合小兒急性上呼吸道感染西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）符合中醫(yī)風(fēng)熱感冒證辨證標(biāo)準(zhǔn)。3）年齡在4～13歲（＜14歲）。4）入組前24 h內(nèi)最高體溫小于39℃。5）病程在48 h及以內(nèi)。6）家長(zhǎng)（監(jiān)護(hù)人）及與兒童本人（≥10歲）簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染患兒。2）血白細(xì)胞總數(shù)（WBC）＞1．2倍參考值上限、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（N）＞參考值上限或C反應(yīng)蛋白（CRP）＞1．5倍參考值上限，考慮細(xì)菌感染患兒。3）脾胃虛寒易出現(xiàn)腹瀉者。4）有癲癇或高熱驚厥病史患兒、反復(fù)呼吸道感染患兒。5）重度營(yíng)養(yǎng)不良、佝僂病患兒，或合并其他心血管、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重全身性疾病患兒。6）精神病患兒。7）過敏體質(zhì)或?qū)υ囼?yàn)用藥過敏的患兒。8）根據(jù)研究者判斷不適宜參加此次臨床研究者。

1.4 治療方案 本研究采用區(qū)組隨機(jī)化方法，選取合適段長(zhǎng)，按1∶1比例分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，借助SAS統(tǒng)計(jì)軟件PROCPLAN過程語(yǔ)句，給定種子數(shù)，產(chǎn)生試驗(yàn)病例分配隨機(jī)數(shù)字、處理組分配隨機(jī)數(shù)字，分別產(chǎn)生144例受試者所接受處理的隨機(jī)安排，即列出流水號(hào)為1001～1144所對(duì)應(yīng)的治療分配。藥品編盲及應(yīng)急信件的準(zhǔn)備工作由與本次臨床試驗(yàn)無關(guān)人員完成。全部藥品編碼過程由編盲者書寫成《編盲記錄》存檔。分裝藥品結(jié)束后，盲底一式兩份分別存放于臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位和申辦者處。分裝好的試驗(yàn)用藥盒按隨機(jī)分層的中心編號(hào)，與相應(yīng)的藥品編號(hào)的應(yīng)急信件一起送往各個(gè)試驗(yàn)中心。受試者入選后，由試驗(yàn)用藥品管理員按入選時(shí)間的先后順序確定受試者編號(hào)，并根據(jù)隨機(jī)編碼表載明的組別依次發(fā)放藥物。

試驗(yàn)組采用熱炎寧合劑（生產(chǎn)廠家：清華德人西安幸福制藥有限公司）與雙黃連顆粒模擬劑；對(duì)照組采用雙黃連顆粒（生產(chǎn)廠家：哈爾濱兒童制藥廠有限公司）與熱炎寧合劑模擬劑。熱炎寧合劑及其模擬劑：口服，4～6歲（＜7歲），一次10 mL，每日3次；7～13歲（＜14歲），每次15 mL，每日3次；雙黃連顆粒及其模擬劑：口服或開水沖服，4～6歲（＜7歲），每次7．5 g；7～13歲（＜14歲），每次10 g。每日3次。備用藥：腋溫超過38．5℃可臨時(shí)加用布洛芬顆粒（1 g/包）（生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)世一堂制藥廠），溫開水沖服，4～8歲（含8歲），每次0．5包，8～13歲（＜14歲），每次1包，若持續(xù)疼痛或發(fā)熱，可間隔4～6 h重復(fù)用藥1次，24 h不超過4次。療程為5 d，在用藥滿72 h后，臨床痊愈者可隨時(shí)停藥，按完成病例處理。

表1 基線信息Tab.1 Baselineimformation

表1 基線信息Tab.1 Baselineimformation

組別試驗(yàn)組對(duì)照組例數(shù)71 69性別男 女37 34 36 33中醫(yī)證候總分（分）7．47±2．88 16．75±2．36 37．99±0．43 95．87±11．54 21．97±3．11 93．62±5．40 60．69±5．91 5（7．04） 11．45±3．17 7．35±2．44 16．67±2．45 37．94±0．52 96．91±15．63 22．29±2．98 93．04±6．65 60．81±6．76 2（2．90） 11．69±2．90年齡（歲）BMI（kg/m2）體溫（℃）靜息心率（次/min）呼吸（次/min）收縮壓（mmHG）舒張壓（mmHG）既往病史[例（%）]

1.5 觀察指標(biāo) 有效性觀察指標(biāo)包括主要癥狀（發(fā)熱、咽紅腫痛）消失時(shí)間，每24 h記錄1次；完全退熱時(shí)間，白天每4 h記錄1次（早8∶00—晚20∶00），夜間根據(jù)實(shí)際情況測(cè)量；中醫(yī)證候療效及單項(xiàng)癥狀療效，治療前后進(jìn)行記錄。安全性觀察指標(biāo)包括不良反應(yīng)情況、生命體征、血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 1）主要癥狀消失：發(fā)熱達(dá)到“完全退熱”，咽紅腫痛達(dá)到評(píng)分為0或2分，且保持24 h及以上。2）完全退熱時(shí)間：體溫（腋溫）＜37．3℃且保持至少24 h無反復(fù)所需的時(shí)間。3）中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)：參照《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》制定[1]。4）中醫(yī)證候療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定。臨床痊愈：癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分下降率≥95%；顯效：癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分下降率≥70%且＜95%；有效：癥狀有所改善，中醫(yī)證候積分下降率≥30%且＜70%；無效：癥狀無改善或加重，中醫(yī)證候積分下降率＜30%。5）單項(xiàng)癥狀療效：臨床痊愈：癥狀消失，積分降至0分；顯效：癥狀明顯改善，積分降低2個(gè)等級(jí)，但不為0；有效：癥狀有所改善，積分降低1個(gè)等級(jí)，但不為0；無效：癥狀無改善或加重，積分未減少或有所增加。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究為探索性研究，樣本量計(jì)劃為試驗(yàn)組與對(duì)照組各60例，考慮到20%的脫落，確定兩組各納入72例，總例數(shù)為144例。采用SAS v9．3統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗(yàn)。時(shí)序資料采用Log－rank檢驗(yàn)比較兩組中位生存時(shí)間的組間差異。定性數(shù)據(jù)描述各種類的例數(shù)及其所占百分比。計(jì)數(shù)資料各組間比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法或CHM－χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 主要癥狀消失時(shí)間及完全退熱時(shí)間比較 主要癥狀消失時(shí)間、完全退熱時(shí)間，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。主要癥狀消失時(shí)間方面，兩組差值（試驗(yàn)組－對(duì)照組）95%CI為（－0．3920，0．5098），即可認(rèn)為試驗(yàn)組主要癥狀消失時(shí)間不劣于對(duì)照組（界值為0．5 d）。見表2。

表2 兩組患者主要癥狀消失時(shí)間及完全退熱時(shí)間比較Tab.2 Comparison of disappearancetime of main symptomsand completeantipyretic between two groups

2.2 臨床有效率比較 中醫(yī)證候療效、愈顯率、總有效率方面，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。見表3。

表3 兩組患者中醫(yī)證候療效Tab.3 Curative effect of TCM syndrome betweentwo groups 例（%）

2.3 中醫(yī)單項(xiàng)癥狀總有效率比較 中醫(yī)單項(xiàng)癥狀總有效率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），但在咽紅腫痛、流濁涕、噴嚏、小便赤黃、大便干結(jié)數(shù)據(jù)上，熱炎寧合劑總有效率與對(duì)照藥雙黃連顆粒相比有較高的趨勢(shì)。見表4。

表4 中醫(yī)單項(xiàng)癥狀總有效率Tab.4 Chinesemedicine single syndrome total effectiverate %

2.4 安全性結(jié)果 試驗(yàn)期間試驗(yàn)組未發(fā)生不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件，對(duì)照組2例患兒發(fā)生不良事件3例次，分別為尿白細(xì)胞輕度升高、血白細(xì)胞及血小板輕微升高，經(jīng)研究者判斷與試驗(yàn)藥物可能無關(guān)。

3 討論

急性上呼吸道感染屬中醫(yī)感冒范疇，小兒稚陽(yáng)之體，外感風(fēng)熱，易從陽(yáng)入里化熱，往往表邪未盡，邪已傳里，內(nèi)熱熾盛，臨床常以發(fā)熱、咽喉腫痛為主要表現(xiàn)[4－5]。熱炎寧合劑組方以清熱解毒為主，方中蒲公英清解熱毒、消癰散結(jié)、利濕退黃、通淋止痛；北敗醬清熱泄結(jié)、利水消腫、破瘀排膿；半枝蓮清熱解毒、消腫止痛、祛風(fēng)通絡(luò)、行氣利水；虎杖祛風(fēng)、清熱、止咳化痰，治大熱煩躁、止渴[5]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，四味中藥含有大黃蒽醌、咖啡酸、黃酮等成分，具有抗炎，抗病毒，提高機(jī)體防御能力，促進(jìn)血液循環(huán)等作用，故熱炎寧合劑切合本病的中西醫(yī)病機(jī)。

本研究選用上呼吸道感染發(fā)熱及咽紅腫痛的消失時(shí)間為主要療效指標(biāo)。對(duì)照藥選用雙黃連顆粒，方中金銀花、連翹合用可疏風(fēng)解表，黃芩可清熱解毒，全方有表里雙清的作用，臨床使用療效確切。研究結(jié)果表明，熱炎寧合劑在主要癥狀消失方面不劣于雙黃連顆粒?？梢钥s短主要癥狀（發(fā)熱、咽紅腫痛）的消失時(shí)間以及完全退熱時(shí)間，改善中醫(yī)癥狀。方中蒲公英、半枝蓮，與對(duì)照藥相比，清熱解毒效力較強(qiáng)，故針對(duì)風(fēng)熱感冒中熱毒內(nèi)傳所表現(xiàn)的癥狀有很好的療效，如試驗(yàn)結(jié)果顯示的熱炎寧合劑對(duì)咽紅腫痛、大便干結(jié)總有效率療效較為突出；另外四藥合用亦可清熱利濕、利尿消腫，對(duì)小便黃赤療效明顯。一項(xiàng)昆明種小鼠、SD大鼠的試驗(yàn)結(jié)果[8]顯示：熱炎寧合劑可使大鼠咽黏膜充血水腫基本消失；可明顯抑制二甲苯所致小鼠耳腫脹，具有抗炎作用；對(duì)大鼠體溫升高有明顯抑制作用，較好的應(yīng)證了本臨床研究結(jié)果。試驗(yàn)期間，患兒未發(fā)生不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件，與席鵬[9]關(guān)于虎杖炮炙品及熱炎寧合劑肝毒性研究結(jié)論相一致。由于本研究樣本量較少，且未對(duì)治療中炎癥等指標(biāo)進(jìn)行收集，故存在一定的局限性，尚需進(jìn)一步深入的研究。

綜上所述，熱炎寧合劑治療小兒急性上呼吸道感染（風(fēng)熱感冒證）療效確切，使用安全，具有較好的臨床應(yīng)用前景。