楊丹丹 張 杰
原發(fā)性干燥綜合征(primary sjogren syndrome,PSS)是以外分泌腺高度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的自身免疫性疾病。多起病隱匿,進(jìn)展緩慢,臨床上主要表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎,口腔干燥癥。除累及淚腺、唾液腺等外分泌腺體外,尚可累及腎、肝、肺等內(nèi)臟器官及血管、關(guān)節(jié)、皮膚等,其血清中有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥[1,2]。該病的首發(fā)癥狀呈多樣性,但以皮膚紫癜為首發(fā)癥狀的患者較少提及,并因其臨床癥狀與過敏性紫癜和血小板減少性紫癜等相近,使其在臨床上誤診率漏診率增高[3],追問病史才發(fā)現(xiàn)PSS診斷。本文報(bào)道以皮膚紫癜為首發(fā)癥狀的原發(fā)性干燥綜合征病例1例,望對(duì)有皮膚損害的PSS有深入的認(rèn)識(shí)。
1.1 一般資料及臨床表現(xiàn) 患者,女,47歲。主因“雙下肢反復(fù)出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑4個(gè)月,加重1周”入院?;颊?個(gè)月前因勞累、飲食不當(dāng)?shù)纫蛩卮碳ず箅p下肢(遠(yuǎn)端為重)出現(xiàn)散在紅色出血點(diǎn),局部素色沉著,伴皮膚瘙癢,無腹痛、血尿、血便,無發(fā)熱,無明顯關(guān)節(jié)疼痛等癥狀,于我院皮膚科完善血小板、凝血功能、尿潛血等相關(guān)檢查,無異常顯示,給予復(fù)方蘆丁、維生素C、糖皮質(zhì)激素(具體用量不詳)等治療后癥狀好轉(zhuǎn)。4個(gè)月間病情可通過藥物控制。1周前因勞累、不良情緒刺激后雙下肢紫癜再發(fā),休息及應(yīng)用抗組胺藥物治療效果不佳,于我科門診擬“過敏性紫癜”收入院。病來神疲乏力,無咳嗽、咯血,無呼吸困難,無腹痛,否認(rèn)發(fā)熱、脫發(fā)、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛及晨僵表現(xiàn)。飲食及二便如常,近期體重?zé)o明顯變化。既往甲狀腺結(jié)節(jié)病史,否認(rèn)肝炎病史,家族中無類似疾病患者。否認(rèn)食物、藥物過敏史。
入院查體:神志清楚,表情焦慮,全身淺表淋巴結(jié)未觸及,無關(guān)節(jié)腫痛及畸形,系統(tǒng)檢查無異常。雙下肢可見多發(fā)新舊不一紅色斑丘疹,以遠(yuǎn)端為重,疹間皮膚正常,部分融合成片。壓之不褪色,雙下肢輕度浮腫。
1.2 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查
1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī):血紅蛋白98 g/L↓,紅細(xì)胞 3.50×1012/L↓。尿常規(guī):潛血微量。肝功:血清總蛋白120.3 g/L↑,血清白蛋白25.7 g/L↓。血離子:鈉135.5 mmol/L↓,鈣2.03 mmol/L↓。凝血四項(xiàng):血漿凝血酶原時(shí)間16.4 s↑,血漿凝血酶原活動(dòng)度65%↓,PT國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 1.32。心肌酶:乳酸脫氫酶321 U/L↑。紅細(xì)胞沉降率138 mm/h。T細(xì)胞亞群:CD4 21%↓,CD8 59%↑。食物不耐受:玉米83.93(+1),小麥52.88(+1)。貧血系列:鐵蛋白217.40 μg/L↑。風(fēng)濕三項(xiàng):類風(fēng)濕因子1690.00 IU/mL↑↑,C反應(yīng)蛋白8.73 mg/L↑。尿系列、尿微量蛋白、糞便常規(guī)+潛血、腎功能、總IgE測(cè)定、甲功甲炎、抗CCP抗體測(cè)定、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體測(cè)定、肝炎六項(xiàng)、梅毒艾滋等未見異常。
1.2.2 輔助檢查 肺CT:雙肺透明度明顯減低,雙肺間質(zhì)性改變??梢娔ゲA瑺钣?、斑片影及結(jié)節(jié)樣影,肺內(nèi)可見多發(fā)圓形透光區(qū),雙肺散在多發(fā)斑片狀、結(jié)節(jié)狀密度增高影。雙肺過敏性肺炎可能大。雙肺多發(fā)肺氣囊,雙側(cè)腋窩、縱膈淋巴結(jié)腫大。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖:二尖瓣、主動(dòng)脈瓣病變,風(fēng)心病不除外。二尖瓣狹窄(輕度)主動(dòng)脈瓣返流(微量-輕度)靜息狀態(tài)下左室整體收縮功能正常。肝膽脾胰雙腎膀胱彩超未見明顯異常。雙下肢動(dòng)靜脈彩超:雙下肢動(dòng)脈、股-腘靜脈未見異常。
1.2.3 血液系統(tǒng)評(píng)估 尿本-周氏蛋白定性檢測(cè):陰性。尿輕鏈KAPPA定量:13.9 mg/dL↑。尿輕鏈LAMBDA定量未見異常。輕鏈KAPPA定量:5630.0 mg/dL↑。輕鏈LAMBDA定量:3640.0 mg/dL↑。β2微球蛋白測(cè)定6.34 mg/L↑。免疫固定電泳:為IgG多克隆性,未見單克隆條帶。骨髓組織活檢檢查與診斷示(圖1a、b):骨髓大部分區(qū)域骨小梁中間很空或增生極度低下,脂肪細(xì)胞增生,間質(zhì)水腫、間質(zhì)出血,小部分區(qū)域增生大致正常。粒系原、早階段細(xì)胞未見增多。紅系以中、晚階段細(xì)胞為主,散在、成簇分布。巨核細(xì)胞不少,分葉核巨核細(xì)胞為主。鐵染色(+)。
根據(jù)血液系統(tǒng)評(píng)估結(jié)果,除外多發(fā)性骨髓瘤。針對(duì)患者類風(fēng)濕因子重度升高、肺CT透明度減低,雙肺多發(fā)肺氣囊,追問病史發(fā)現(xiàn)近半年來患者出現(xiàn)口干、眼部干澀,進(jìn)食干物時(shí)尤為顯著。立即完善免疫學(xué)檢查:風(fēng)濕抗體系列:抗核抗體1∶80,抗SSA抗體2+,抗SSB抗體2+,抗Ro-52抗體2+。補(bǔ)體:C4 0.06 g/L↓。免疫球蛋白:IgG測(cè)定75.40 g/L↑,IgA測(cè)定10.20 g/L↑,IgM測(cè)定4.93 g/L↑。血清蛋白電泳:白蛋白21.4%↓,α2球蛋白4.5%↓,β球蛋白6.4%↓,γ球蛋白64.8%↑。眼科Schirmer檢查:左5 mm/5 min,右5 mm/5 min,淚膜破裂時(shí)間:左8 s,右9 s,角膜熒光染色:+ 。唾液腺ECT:(1)雙側(cè)腮腺攝取功能未見異常,酸刺激后未見排泌,腮腺導(dǎo)管阻塞性病變不除外;(2)雙側(cè)頜下腺顯影不良,攝取功能重度受損;(3)唾液腺自主排泌功能降低。唇腺病理活檢示(圖2):唾液腺部分腺泡萎縮,導(dǎo)管增生擴(kuò)張,其中可見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),灶性指數(shù)為2,CM分級(jí)為4度。病理診斷:符合干燥綜合征。
圖1 a、b骨髓大部分區(qū)域骨小梁中間很空或增生季度低下,脂肪細(xì)胞增生,間質(zhì)水腫、間質(zhì)出血,小部分區(qū)域增生大致正常。粒系原、早階段細(xì)胞未見增多。紅系以中、晚階段細(xì)胞為主,散在、成簇分布。巨核細(xì)胞不少,分葉核巨核細(xì)胞為主。鐵染色(+)(HE,×100;×200)圖2 唇腺活檢 唾液腺部分腺泡萎縮,導(dǎo)管增生擴(kuò)張,其中可見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),灶性指數(shù)為2,CM分級(jí)為4度(HE,×200)
1.3 診斷與治療 按照2016年ACR與EULAR聯(lián)合推出的原發(fā)性干燥綜合征分類新標(biāo)準(zhǔn)[4],排除頭頸部放療史、丙肝病毒感染、AIDS、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關(guān)性疾病,根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、血清免疫學(xué)抗體、淚腺和唾液腺物理檢查、唇腺活檢結(jié)果,診斷為原發(fā)性干燥綜合征、高球蛋白血癥性紫癜。呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)受累,予甲強(qiáng)龍沖擊治療序貫甲潑尼龍片口服,同時(shí)輔以羥氯喹、乙酰半胱氨酸、白芍總苷等口服[5,6],患者病情好轉(zhuǎn)后出院。糖皮質(zhì)激素規(guī)律減量,隨訪2年病情穩(wěn)定無復(fù)發(fā)。
高球蛋白血癥性紫癜(hyperglobulinemic purpura,HGP)又稱良性高丙種球蛋白血癥性紫癜、Waldenstrom高球蛋白血癥性紫癜。血管脆性增加及血液的高黏滯性和免疫復(fù)合物介導(dǎo)為HGP共同發(fā)病機(jī)制[7,8]。HGP多見于成年女性,其起病隱匿,初期主要表現(xiàn)為細(xì)小的紅色斑疹,后融合成瘀點(diǎn)、瘀斑,雙下肢、脛前形成對(duì)稱性紫癜性損害,偶見瘙癢,皮損消退后色素沉著長(zhǎng)期存在。臨床上主要以復(fù)發(fā)性非血小板減少性紫癜、高γ球蛋白血癥、輕度貧血、血沉增快、類風(fēng)濕因子明顯升高為特點(diǎn)[9,10]。皮膚病理常表現(xiàn)為急性白細(xì)胞碎裂性血管炎或真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),無明顯特異性。本病良性經(jīng)過,進(jìn)展緩慢,臨床上原發(fā)及并發(fā)病常易被忽視。
自1943年HGP被報(bào)道后,原發(fā)性或并發(fā)其他疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎、骨髓瘤、慢性丙型肝炎、甲狀腺炎等的病例相繼被報(bào)道[11,12]。HGP為多種自身免疫性疾病的前驅(qū)表現(xiàn),并發(fā)干燥綜合征的發(fā)病率最高[10]。干燥綜合征是免疫介導(dǎo)的慢性系統(tǒng)性炎癥性疾病,國(guó)內(nèi)發(fā)病率為0.3%~0.7%,多發(fā)于40~50歲女性,男女比例為1∶9~1∶20,成為繼類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后發(fā)病率最高的風(fēng)濕病[13,14]。病理機(jī)制主要是自身免疫過度應(yīng)答造成外分泌腺大量漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),致使腺體細(xì)胞破壞、功能喪失從而產(chǎn)生的一系列臨床癥狀。近年來,醫(yī)者對(duì)PSS合并多系統(tǒng)器官損害[15-17]的認(rèn)識(shí)逐漸加深,尤其是神經(jīng)系統(tǒng)受累、肺臟受累研究報(bào)道越來越多。但是PSS伴皮膚損害的報(bào)道則較少。檢索PSS誤診為紫癜文獻(xiàn)40余篇,發(fā)現(xiàn)共同誤診原因[18],總結(jié)如下:(1)均以雙下肢紫癜為首發(fā)癥狀,忽視了能引發(fā)紫癜的其他疾病,診斷思路狹窄,僅滿足于過敏性紫癜的診斷。(2)詢問病史、分析病情不深入,對(duì)此類并發(fā)疾病認(rèn)識(shí)不足,未進(jìn)行免疫學(xué)檢查。(3)就診時(shí)無口干、眼干、關(guān)節(jié)痛等癥狀,或認(rèn)為癥狀輕微未向醫(yī)生訴說。因此提示臨床醫(yī)生在遇到反復(fù)紫癜患者應(yīng)詳細(xì)詢問病史,進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。
高球蛋白血癥性紫癜與干燥綜合征目前均無特效療法,均以對(duì)癥治療為主。單純HGP較少侵犯系統(tǒng)器官,不主張用免疫抑制劑[11]。干燥綜合征并發(fā)黏膜損害者以經(jīng)典的人工淚液、人工唾液改善癥狀[19];干燥綜合征并發(fā)器官系統(tǒng)損害者,應(yīng)進(jìn)行正規(guī)免疫抑制治療。對(duì)于干燥綜合征并發(fā)血管炎性病變者,2009年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟建議將彌漫性皮膚血管炎納入疾病活動(dòng)指數(shù),認(rèn)為需要積極干預(yù)治療[20],但臨床上缺乏治療標(biāo)準(zhǔn)和大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究[14]。對(duì)高球蛋白血癥性紫癜為主要臨床表現(xiàn)的干燥綜合征患者,目前治療上主要參考PSS的治療經(jīng)驗(yàn)和皮膚血管炎的治療原則,常用藥物[21,22]有糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、來氟米特和羥氯喹等,中藥有雷公藤多苷和白芍總苷。規(guī)范的免疫抑制治療可有效控制血管炎性反應(yīng),不規(guī)律或過快撤減免疫抑制劑可能導(dǎo)致紫癜復(fù)發(fā)[22,23]。并且不能單純以皮損恢復(fù)情況作為藥物撤減標(biāo)準(zhǔn),需要對(duì)全身狀況作出評(píng)估。近年來,基因治療、生物制劑和外周血干細(xì)胞移植及免疫凈化治療作為PSS治療的新發(fā)現(xiàn)相繼出現(xiàn),但由于其價(jià)格昂貴、操作技術(shù)難度大較少應(yīng)用于臨床。
總而言之,對(duì)于PSS合并皮膚血管炎性病者應(yīng)早期診斷、盡早治療,定期復(fù)查監(jiān)測(cè)器官系統(tǒng)受累情況,及時(shí)調(diào)整治療方案,從而改善遠(yuǎn)期預(yù)后,提高患者生活質(zhì)量。