低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量胰島素治療嬰幼兒1型糖尿病酮癥酸中毒的療效比較

陳永興，沈凌花，陳瓊，楊海花，楊威，毋盛楠

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，河南 鄭州 450000

糖尿病酮癥酸中毒(Diabetic ketoacidosis，DKA)是兒童1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)最常見(jiàn)的急性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致T1DM兒童死亡的最主要原因。DKA在嬰幼兒T1DM中的發(fā)病率更是高達(dá)46.3～71%[1,2]，并且相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥(腦水腫、低血鉀等)的發(fā)生率也很高[5]。DKA治療的中心內(nèi)容是補(bǔ)液和胰島素應(yīng)用，目前國(guó)內(nèi)外共識(shí)指南都建議靜脈注射胰島素的標(biāo)準(zhǔn)劑量為每小時(shí)0.1U/kg[3,4]。而近期研究顯示，初始劑量低至每小時(shí)0.05U/kg可能更安全[6]，但目前國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有關(guān)于低劑量胰島素在嬰幼兒DKA中應(yīng)用的報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量胰島素(每小時(shí)0.1U/kg)和低劑量胰島素(每小時(shí)0.05U/kg)對(duì)嬰幼兒DKA臨床和生化的影響，探討更佳的胰島素治療方案。

1 資料和方法

1.1一般資料選取2015年3月—2018年3月我院內(nèi)分泌遺傳代謝科病房收治的DKA嬰幼兒(6月～4歲)56例，均符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組兒童糖尿病酮癥酸中毒診療指南》(2009年版)[4]中兒童糖尿病酮癥酸中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)和世界衛(wèi)生組織T1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組各28例，兩組患兒的臨床特征和生化數(shù)據(jù)匹配良好，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

1.2治療兩組患兒均按2009年版診療指南給予常規(guī)對(duì)癥支持治療，如48小時(shí)均衡補(bǔ)液方案、補(bǔ)鉀和糾正酸堿平衡紊亂等。在此基礎(chǔ)上，標(biāo)準(zhǔn)劑量組胰島素輸注速度每小時(shí)0.1U/kg，低劑量組胰島素輸注速度每小時(shí)0.05U/kg，均于第2個(gè)小時(shí)用靜脈輸液泵均勻輸注。當(dāng)血糖下降至13.9mmol/L時(shí)，開(kāi)始改換為含5%糖濃度的晶體液輸注，使血糖維持在8～12mmol/L之間。含糖液的濃度和輸注速度視血糖情況定，葡萄糖濃度一般最高不超過(guò)12.5%。以糾正酸中毒(PH＞7.3，碳酸氫鹽＞15mmol/L，連續(xù)兩次尿酮體隱性)為終點(diǎn)，改為胰島素泵持續(xù)皮下輸入速效胰島素(賴脯胰島素或門(mén)冬胰島素)。

1.3監(jiān)測(cè)每小時(shí)測(cè)定一次微量血糖；每4小時(shí)測(cè)定血清電解質(zhì)、尿酮和靜脈血?dú)?；連續(xù)監(jiān)測(cè)液體攝入、尿量和心電監(jiān)護(hù)；每2小時(shí)進(jìn)行一次神經(jīng)評(píng)估。連續(xù)2小時(shí)血糖下降速度小于1.0mmol/L和/或碳酸氫鹽持續(xù)不升高被認(rèn)為是治療失敗，胰島素輸液速度每小時(shí)增加0.02U/kg；低血鉀標(biāo)準(zhǔn)：血鉀＜3.5mmol/L；低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血糖≤3.3mmol/L。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)血糖降至13.9mmol/L的速度、達(dá)標(biāo)時(shí)間；糾正DKA的時(shí)間；低血糖、低血鉀、腦水腫、治療失敗、葡萄糖輸注濃度＞10%以及每小時(shí)血糖下降＞5mmol/L事件的發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組均數(shù)比較采用組間t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1兩組血糖下降情況、DKA糾正時(shí)間的比較低劑量組血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間比標(biāo)準(zhǔn)劑量組長(zhǎng)、達(dá)標(biāo)前血糖下降的速度比標(biāo)準(zhǔn)劑量組慢，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。標(biāo)準(zhǔn)劑量組有8例(28.57%)患兒至少有一次血糖下降速度＞5mmol/L，而低劑量組僅有1例(3.57%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；低劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組DKA糾正的時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患兒臨床特征和生化數(shù)據(jù)Tab 1 Clinical characteristics and biochemical data of two groups of children

表2 兩組患兒血糖下降和治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況比較Tab 2 Comparisons of blood sugar decline and treatment-related complications between the two groups

2.2兩組治療后相關(guān)并發(fā)癥的比較低劑量組有2例(7.14%)出現(xiàn)低血糖，標(biāo)準(zhǔn)劑量組有8例(28.57%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；低劑量組有6例(21.43%)出現(xiàn)低血鉀，標(biāo)準(zhǔn)劑量組有15例(53.57%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；低劑量組有5例(17.86%)患兒葡萄糖輸注濃度＞10%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組有12例(42.86%)患兒葡萄糖輸注濃度＞10%(其中4例即使葡萄糖濃度達(dá)12.5%，血糖仍＜5mmol/L，胰島素輸注速度減為每小時(shí)0.06～0.08U/kg)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；低劑量組有2例(7.14%)患兒治療失敗(胰島素輸注速度增加到每小時(shí)0.07U/kg)，標(biāo)準(zhǔn)劑量組沒(méi)有治療失敗的病例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；標(biāo)準(zhǔn)劑量組出現(xiàn)了2例(7.14%)腦水腫患兒，而低劑量組沒(méi)有出現(xiàn)腦水腫，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組均沒(méi)有患兒死亡，見(jiàn)表2。

3 討論

目前國(guó)內(nèi)外兒童1型糖尿病DKA共識(shí)指南都建議使用標(biāo)準(zhǔn)劑量(每小時(shí)0.1U/kg)的胰島素持續(xù)靜脈輸注[3,4]，該方案的制定是基于過(guò)去兩方面研究[8]：與頻繁的間歇性皮下注射胰島素相比，顯示出等價(jià)性；與更大劑量相比，該劑量能達(dá)到穩(wěn)定的血漿胰島素濃度，可以促進(jìn)肌肉、肝臟等組織對(duì)葡萄糖的利用、抑制肝糖原和脂肪分解、抑制內(nèi)源性葡萄糖生產(chǎn)以糾正高血糖，同時(shí)降低低鉀血癥和低血糖的發(fā)生率。由于DKA時(shí)，肝臟對(duì)胰島素的作用存在抵抗，血漿胰島素濃度必須高于80～100μU/mL才能抵消對(duì)胰島素的抵抗，每小時(shí)0.1U/kg的胰島素劑量可以達(dá)到這個(gè)濃度，并超過(guò)了最佳的血漿胰島素濃度100～200μU/mL[9]。最近國(guó)外的幾項(xiàng)臨床研究也顯示：低劑量(每小時(shí)0.05U/kg)的胰島素治療兒童DKA療效與既往標(biāo)準(zhǔn)劑量相似，治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較前下降[6,10]。但是目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有該方面的臨床研究，尤其是低劑量胰島素在嬰幼兒DKA中的安全性和有效性尚沒(méi)有報(bào)道。

我們的研究發(fā)現(xiàn)：低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間、DKA糾正時(shí)間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在糾正DKA過(guò)程中，低劑量組治療失敗事件的發(fā)生率很低，只有極少數(shù)(2例)需要增加胰島素的劑量。提示低劑量胰島素治療嬰幼兒DKA是有效的，其療效不差于標(biāo)準(zhǔn)劑量胰島素。低劑量組患兒血糖下降的速度比標(biāo)準(zhǔn)劑量組慢，標(biāo)準(zhǔn)劑量組有28.57%患兒至少有一次血糖下降速度＞5mmol/L，而低劑量組僅有3.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；標(biāo)準(zhǔn)劑量組有更多的患兒葡萄糖輸注濃度＞10%，其中4例即使葡萄糖濃度達(dá)12.5%，血糖仍下降過(guò)快，胰島素輸注速度減為每小時(shí)0.06～0.08U/kg。表明低劑量胰島素可以使血糖下降更平穩(wěn)，避免血漿滲透壓劇烈波動(dòng)，從而減少治療過(guò)程嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

DKA是T1DM患兒死亡的首要原因，主要由腦水腫和嚴(yán)重的低血鉀所致，因此在糾正DKA過(guò)程中如何降低腦水腫和低血鉀發(fā)生是治療的重中之重。由于DKA高血糖的利尿作用，除失水導(dǎo)致有效循環(huán)容量不足外，大量電解質(zhì)隨尿排出，體內(nèi)的鉀離子明顯降低，因此在糾正DKA過(guò)程中補(bǔ)鉀不及時(shí)、不足量，將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的低血鉀，甚至產(chǎn)生致命性的心律失常。而胰島素治療后，鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)血鉀會(huì)進(jìn)一步迅速下降，尤其是大劑量胰島素更加明顯[11]。我們的研究結(jié)果也顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組與低劑量組相比，有更高的低血鉀發(fā)生率(53.57% vs 21.43%)。DKA患兒癥狀性腦水腫發(fā)生率為0.5%～0.9%，其中約21%～24%死亡，腦水腫常發(fā)生在開(kāi)始治療的4～12h之內(nèi)[4]。在治療DKA起始，大劑量的胰島素會(huì)導(dǎo)致血糖大幅度降低，從而引起血漿滲透壓迅速改變，增加了腦水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。本研究中盡管標(biāo)準(zhǔn)劑量組與低劑量組腦水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但標(biāo)準(zhǔn)劑量組有2例患兒發(fā)生了腦水腫，而低劑量組沒(méi)有腦水腫發(fā)生。低血糖也是DKA治療過(guò)程中的一個(gè)相關(guān)并發(fā)癥，盡管頻繁的血糖監(jiān)測(cè)，降低了低血糖的發(fā)生率，但在我們的研究中，標(biāo)準(zhǔn)劑量組與低劑量組都有低血糖的發(fā)生，并且標(biāo)準(zhǔn)劑量組的發(fā)生率明顯高于低劑量組。因此，從降低治療相關(guān)并發(fā)癥考慮，低劑量胰島素安全性更高。

對(duì)于嬰幼兒1型糖尿病DKA的治療，低劑量胰島素的療效和標(biāo)準(zhǔn)劑量相似，但相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于標(biāo)準(zhǔn)劑量胰島素方案。因此建議采用低劑量胰島素(每小時(shí)0.05U/kg)治療嬰幼兒1型糖尿病DKA，也希望通過(guò)更多臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。