1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺功能障礙患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

金秋，褚烈朋，羅曉明，梁園，陳龍英

(中國(guó)人民解放軍第三〇三醫(yī)院 1.藥劑科；2.腎內(nèi)科，南寧 530021)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多因素參與的自身免疫性結(jié)締組織病，可累及皮膚黏膜、骨骼肌肉、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及肺、心臟、血液等多個(gè)器官和系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病程遷延反復(fù)[1]。其中肺部病變表現(xiàn)為活動(dòng)后氣促、干咳、低氧血癥等，臨床上狼瘡性肺炎與肺部感染較難鑒別[2]。同時(shí)感染又是引起病情復(fù)發(fā)、加重、導(dǎo)致治療失敗和死亡的重要原因。筆者通過分析臨床藥師對(duì)一例SLE患者合并肺功能障礙，進(jìn)展至急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，總結(jié)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，探討臨床藥師在藥物治療中發(fā)揮的作用。

1 病例介紹

患者，女，48歲，2017年1月因關(guān)節(jié)疼痛、全身乏力1個(gè)月，發(fā)熱1周，入我院腎內(nèi)科治療?；颊?0年前無明顯誘因出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，伴脫發(fā)、面部紅斑入我院治療，診斷為SLE，給予足量糖皮質(zhì)激素治療后癥狀緩解。2011年7月，尿蛋白(+++)，入院行相關(guān)檢查，確診狼瘡性腎炎，給予糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺足療程治療。3個(gè)月前患者反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，抗感染治療效果不佳，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胸部X線片未見異常。1個(gè)月前出現(xiàn)全身乏力，胸悶氣喘，伴脫發(fā)，1周前癥狀加重，活動(dòng)受限，反復(fù)低熱，伴口腔潰瘍，為進(jìn)一步診治，入我院治療。

入院體檢：體溫36.5 ℃，心率84次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓130/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右側(cè)嘴角皮膚破損，口腔黏膜紅腫，聽診兩肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，雙下肢無水腫。

入院診斷：①SLE；②發(fā)熱查因：肺部感染？

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1主要治療經(jīng)過 患者入院時(shí)胸部X線片無異常，主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及用藥見表1。5 d后低熱、咳嗽，胸部X線片示雙肺下葉感染，給予拉氧頭孢。1周后癥狀加重，痰兩次培養(yǎng)出白念珠菌，給予氟康唑。聯(lián)用藥物6 d后，患者胸部CT提示感染加重，醫(yī)師考慮肺部感染未被控制，暫緩糖皮質(zhì)激素治療，調(diào)整抗感染方案為頭孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星+伏立康唑。2 d后患者活動(dòng)明顯氣喘，血?dú)夥治鍪劲裥秃粑ソ?，C反應(yīng)蛋白及降鈣素原明顯升高，將頭孢哌酮/舒巴坦改為比阿培南。1周后患者胸悶減輕，血?dú)夥治鍪狙醴謮狠^前改善，痰培養(yǎng)陰性，CT復(fù)查，病灶較前吸收。

2 d后，患者再次出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭。藥師參與多學(xué)科會(huì)診，結(jié)合臨床資料，認(rèn)為狼瘡性肺炎可能性大，不排除肺部感染，建議繼續(xù)抗感染治療，并加強(qiáng)SLE治療，將比阿培南降階梯為頭孢哌酮/舒巴坦。調(diào)整方案3 d后，患者癥狀無改善，痰中帶血，雙唇紅腫疼痛，并伴ARDS，轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，呼吸機(jī)輔助呼吸，鼻飼飲食，體溫38.2 ℃，血常規(guī)感染性指標(biāo)升高，胸部X線片示感染灶明顯增加，痰涂片兩次找到G+球菌。藥師建議停用左氧氟沙星，加用利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲唑片。醫(yī)師采納，并給予甲潑尼龍控制狼瘡活動(dòng)，同時(shí)加強(qiáng)臟器保護(hù)，糾正貧血及低蛋白血癥。3 d后ARDS癥狀改善，血常規(guī)感染性指標(biāo)正常，痰培養(yǎng)陰性。1周后拔除氣管導(dǎo)管，恢復(fù)半流質(zhì)飲食，患者無呼吸困難，轉(zhuǎn)回腎內(nèi)科。腎內(nèi)科治療2周后，患者肺功能基本恢復(fù)，基礎(chǔ)疾病得到控制并出院。

2.2藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

2.2.1抗感染藥物的使用 患者初期選用拉氧頭孢抗感染，該藥常見不良反應(yīng)為凝血功能障礙[3]，藥師提示可合用維生素K預(yù)防出血傾向，并監(jiān)測(cè)肝、腎功能和凝血功能。因患者痰數(shù)次培養(yǎng)出白念珠菌，加用氟康唑抗真菌治療，藥師提示首劑加倍，并建議加用制霉菌素漱口，金雙歧片改善腸道菌群。因感染未控制，醫(yī)師調(diào)整治療方案為比阿培南+左氧氟沙星+伏立康唑，1周后癥狀明顯改善，將比阿培南降階梯為頭孢哌酮/舒巴坦，伏立康唑改為片劑口服。但方案調(diào)整后，患者病情反復(fù)，肺功能障礙進(jìn)行性加重，藥師建議在使用呼吸機(jī)輔助治療的同時(shí)，加用利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲唑，并注意監(jiān)測(cè)肝腎功能、血壓及血小板計(jì)數(shù)，復(fù)方磺胺甲唑可與碳酸氫鈉同服，以維持尿量充分，預(yù)防結(jié)晶尿形成。

2.2.2糖皮質(zhì)激素的使用 因無法排除狼瘡性肺炎，患者重癥監(jiān)護(hù)期間給予積極抗感染治療時(shí)，聯(lián)用甲潑尼龍控制狼瘡活動(dòng)，誘導(dǎo)其進(jìn)入緩解期。藥師提示注意監(jiān)測(cè)血鉀、血常規(guī)、有無胃部不適及關(guān)節(jié)酸痛，給予蘭索拉唑及補(bǔ)鈣。使用糖皮質(zhì)激素治療7 d后，患者肺部感染被有效控制，繼續(xù)維持治療1周，患者肺功能逐漸恢復(fù)，但仍有蛋白尿、下肢輕度水腫等狼瘡性腎炎癥狀，藥師建議將注射劑改為口服片劑，并囑患者清晨一次頓服。

2.2.3貧血及低蛋白血癥的糾正 患者入院24 h尿蛋白定量1030 mg·(24 h)-1，狼瘡性腎炎診斷明確。低蛋白血癥可導(dǎo)致血漿膠體滲透壓下降，血漿外滲至組織液引起胸腔積液，導(dǎo)致肺部感染進(jìn)一步加重[4]，因此糾正低蛋白血癥是治療的基礎(chǔ)。重癥監(jiān)護(hù)期間，醫(yī)師予糖皮質(zhì)激素控制病情，同時(shí)加用復(fù)方氨基酸改善營(yíng)養(yǎng)狀況，并予人血白蛋白和輸血治療3次，藥師關(guān)注療效，協(xié)同營(yíng)養(yǎng)科，給予高蛋白流質(zhì)鼻飼飲食。感染控制時(shí)，患者血漿白蛋白升至約30 g·L-1，血紅蛋白提高到80 g·L-1，癥狀明顯改善。

表1 患者主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和藥物調(diào)整

2.2.4低氧血癥的監(jiān)護(hù) 患者約入院3周出現(xiàn)活動(dòng)后氣喘，血?dú)夥治鍪镜脱跹Y，并出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭，給予面罩吸氧后緩解，但低氧血癥時(shí)有反復(fù)，1周后進(jìn)展至ARDS，呼吸機(jī)輔助呼吸，予咪達(dá)唑侖+枸櫞酸芬太尼持續(xù)鎮(zhèn)靜治療。藥師提示咪達(dá)唑侖有呼吸抑制作用，與芬太尼合用可出現(xiàn)低血壓，應(yīng)重視心肺功能監(jiān)測(cè)[5]。2 d后，停鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，間斷脫呼吸機(jī)訓(xùn)練，患者呼吸順應(yīng)性好，低氧血癥逐步改善，血氧飽和度維持在>95%，肺功能恢復(fù)。

2.2.5患者不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)及用藥教育 患者入院診斷為狼瘡性腎炎，藥師根據(jù)入院肌酐值計(jì)算得其內(nèi)生肌酐清除率為55.17 mL·min-1，據(jù)此評(píng)估患者用藥是否需要調(diào)整劑量，并對(duì)患者住院治療期間不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)。如入院第12天，患者肌酐130 μmol·L-1(↑)，尿素氮18.39 mmol·L-1(↑)，尿酸714 μmol·L-1(↑)，較入院時(shí)明顯升高。藥師提示予補(bǔ)液、擴(kuò)容治療，1周后，腎功能恢復(fù)至原基礎(chǔ)值。重癥監(jiān)護(hù)期間，患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高，超過正常值上限，藥師考慮為復(fù)方磺胺甲唑所致不良反應(yīng)，提示護(hù)肝治療，加用異甘草酸鎂后患者肝功能恢復(fù)。

對(duì)患者的用藥教育：①SLE患者免疫力低，注意防寒保暖，避免勞累，建議低鹽飲食，補(bǔ)充蛋白質(zhì)，增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。②向患者交待住院期間口服藥物的服用時(shí)間、用法用量及注意事項(xiàng)，如硝苯地平控釋片整片吞服，金雙歧片隨餐服用等。③指導(dǎo)患者護(hù)理口腔，以及制霉菌素溶液的正確配制及漱口方法。④出院帶藥教育，囑咐患者按時(shí)按量用藥，繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素，保證抗真菌藥足療程，切勿自行減量或停藥，定期返院復(fù)查尿常規(guī)及肝腎功能。

3 討論

3.1抗感染治療方案的調(diào)整 患者初始抗感染方案為拉氧頭孢聯(lián)用氟康唑，對(duì)于社區(qū)獲得性肺炎，2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》經(jīng)驗(yàn)治療推薦頭孢菌素單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類[6]，拉氧頭孢抗菌譜與第3代頭孢菌素相近，根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果聯(lián)用抗真菌藥，治療方案基本合理。但患者感染未控制，出現(xiàn)明顯氣喘，血?dú)夥治鍪拘秃粑ソ?，胸部X線片示病灶增加，C反應(yīng)蛋白和降鈣素原明顯升高，符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》(2016年版)對(duì)重癥CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)遵循廣覆蓋、降階梯治療原則[7]。而患者幾次痰、血及肺泡灌洗液均未培養(yǎng)出致病菌，考慮患者有免疫缺陷病史，近期頻繁使用抗感染藥物，調(diào)整治療方案為比阿培南+左氧氟沙星+伏立康唑，比阿培南對(duì)多數(shù)革蘭陽性(G+)、革蘭陰性(G-)菌敏感，尤其對(duì)G-菌抗菌活性強(qiáng)，聯(lián)用喹諾酮類覆蓋特殊病原體并對(duì)抗生物被膜[8]，伏立康唑則覆蓋念珠菌及曲霉。方案調(diào)整1周后，患者癥狀明顯改善，CT示病灶較前吸收，C反應(yīng)蛋白及降鈣素原明顯下降。藥師考慮抗感染方案有效，建議降階梯治療，將比阿培南改為頭孢哌酮/舒巴坦(2 g，q12h)。2 d后患者再次出現(xiàn)呼吸困難，咯血痰，血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例及C反應(yīng)蛋白明顯升高，痰涂片兩次找到G+球菌，復(fù)查CT示肺部感染灶增多，并急速進(jìn)展至ARDS。藥師會(huì)診后考慮抗感染效果不佳可能與降階梯藥物劑量過小有關(guān)，將頭孢哌酮/舒巴坦增至2 g，q8h，同時(shí)根據(jù)病原菌考慮患者有長(zhǎng)期大劑量使用免疫抑制劑史，G+球菌不能排除耐甲氧西林金黃色葡萄菌(MRSA)，MRSA首選萬古霉素，但患者狼瘡性腎炎診斷明確，而腎功能不全患者使用利奈唑胺無需調(diào)整劑量，故加用利奈唑胺。對(duì)免疫功能低下者，呼吸機(jī)輔助治療需預(yù)防肺孢子菌[9]，聯(lián)用復(fù)方磺胺甲唑抗感染治療。方案調(diào)整后，患者癥狀明顯改善，CT示病灶較前吸收，感染有效控制。臨床藥師根據(jù)指南并結(jié)合患者病原學(xué)檢查、感染性指標(biāo)監(jiān)測(cè)，可以為醫(yī)師制定抗感染方案提供合理化建議。

3.2糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量調(diào)整 患者SLE診斷明確，入院時(shí)血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低，SLE相關(guān)抗體陽性，補(bǔ)體低，血沉快，伴蛋白尿，SLE-DAI評(píng)分>15分，屬狼瘡中度活動(dòng)期。入院后逐漸出現(xiàn)呼吸困難，肺功能進(jìn)行性下降，多次行胸部CT示病灶加重，考慮存在肺部感染，經(jīng)多次調(diào)整抗感染治療方案仍病情反復(fù)。腎活檢示Ⅳ型狼瘡，KDIGO指南推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制藥治療[10]，因免疫抑制劑可降低人體免疫力，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，暫緩使用。CAP指南亦不推薦重癥患者聯(lián)用糖皮質(zhì)激素[7]。但幾次肺泡灌洗液均未培養(yǎng)出致病菌，多學(xué)科會(huì)診不能排除是否為狼瘡性肺炎。文獻(xiàn)提示SLE患者免疫力低下，常合并狼瘡性肺炎，病情演變迅速，病死率高達(dá)50%，常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽，進(jìn)行性呼吸困難和呼吸窘迫，與肺部感染難鑒別，抗菌藥物治療無效，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥可使病情緩解[11]?！短瞧べ|(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對(duì)中型SLE亦推薦使用糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解[12]，因其可減少炎癥因子釋放、減輕炎癥反應(yīng)等。故藥師認(rèn)為應(yīng)聯(lián)用糖皮質(zhì)激素加強(qiáng)SLE治療，甲潑尼龍使用劑量可由前期的40 mg，qd，增至q12h。經(jīng)積極抗感染治療并聯(lián)用增量糖皮質(zhì)激素后，患者病情有效控制，肺功能恢復(fù)。

3.3其他監(jiān)護(hù)事項(xiàng)及不足 本例患者同時(shí)合并狼瘡性腎炎、低蛋白血癥、貧血、低氧血癥等基礎(chǔ)性疾病。臨床藥師在重點(diǎn)關(guān)注抗感染治療和肺功能恢復(fù)的同時(shí)，對(duì)患者基礎(chǔ)疾病及藥物使用也進(jìn)行了全程監(jiān)護(hù)，包括不良反應(yīng)及血常規(guī)、痰培養(yǎng)、尿常規(guī)、血紅蛋白、白蛋白、血壓等，及時(shí)與醫(yī)師溝通，調(diào)整用藥方案。對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，強(qiáng)調(diào)按時(shí)按量用藥的重要性，提高用藥依從性，同時(shí)指導(dǎo)患者注意休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，合理飲食，對(duì)患者病情穩(wěn)定起到積極作用。

本病例選藥過程中也存在不足，患者初期診斷肺部感染，但白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比例未見升高，考慮患者免疫力低下，廣覆蓋方案選用比阿培南+左氧氟沙星+伏立康唑，而碳青霉烯類和喹諾酮類抗菌譜更偏向于G-菌，對(duì)G+菌作用稍弱。后患者在降階梯治療過程中出現(xiàn)病情反復(fù)，痰涂片兩次找到G+球菌，不能排除是初始方案對(duì)G+菌覆蓋不夠所導(dǎo)致。換用利奈唑胺，加強(qiáng)對(duì)G+菌作用后，患者感染有效控制。