赤芍甘草湯聯(lián)合利伐沙班治療下肢深靜脈血栓療效研究*

韓麗麗，靳紅領(lǐng)

河南省南陽南石醫(yī)院(南陽473000)

下肢深靜脈血栓(Deep venous thrombosis, DVT)是周圍血管堵塞性疾病中較為常見的一種[1]。它形成的主要原因是患者長時(shí)間的臥床或髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等。是圍手術(shù)期比較容易發(fā)生的并發(fā)癥，主要危害是繼發(fā)性肺動(dòng)脈栓塞和深靜脈血栓后綜合征，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。DVT與靜脈壁損傷、血液黏度高、血流緩慢等有關(guān)，若治療不及時(shí)會(huì)引起下肢重度腫脹、疼痛、患者皮膚色素沉著或潰瘍、淺靜脈曲張等癥狀，嚴(yán)重者不但會(huì)引起下肢循環(huán)障礙甚至壞死，也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺栓塞，并危及生命[3]。

抗凝治療為臨床上公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，傳統(tǒng)的口服抗凝藥物以華法林為代表的的香豆素類，其代謝容易受食物和藥物的影響，藥效起效時(shí)間及失效時(shí)間長，需監(jiān)測凝血功能等[4-5]。利伐沙班為一種新型口服抗凝藥物，通過直接抑制Xa因子而發(fā)揮抗凝作用，不需要常規(guī)監(jiān)測，克服傳統(tǒng)抗凝藥物注射及監(jiān)測凝血功能的不足，其抗凝作用顯著，具有并發(fā)癥少，使用方便的特點(diǎn)[6]。下肢深靜脈血栓在中醫(yī)認(rèn)為，由筋脈受損，外邪入侵，筋脈絡(luò)道凝滯，表現(xiàn)為肢體腫脹，皮膚暗紅，淺靜脈擴(kuò)張。自擬赤芍甘草湯，有涼血化瘀功效，改善血液循環(huán)。本研究旨在研究自擬赤芍甘草湯聯(lián)合利伐沙班在下肢深靜脈血栓患者中的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年7月至2018年7月我院普外科收治的下肢深靜脈血栓患者75例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組(38例)和觀察組(37例)。對照組：患者男性20例，女性18例；年齡(43.85±9.63)歲；發(fā)病時(shí)間(27.76±13.94) d；中心型18例，周圍型20例，左下肢21例，右下肢17例。觀察組：患者男性19例，女性18例；年齡(45.96±10.26)歲；發(fā)病時(shí)間(30.28±13.88) d；中心型18例，周圍型19例，左下肢18例，右下肢19例，兩組患者在年齡分布、性別組成、發(fā)病下肢和發(fā)病時(shí)間等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)制定的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》；全部病例經(jīng)彩超或靜脈造影檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除伴有嚴(yán)重心腦及肝腎合并癥、懷孕、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病合并視網(wǎng)膜病變、有出血傾向及凝血機(jī)制障礙者；對本研究涉及的藥物過敏者；精神異常者；不配合本研究順利進(jìn)行者。本研究已經(jīng)我院倫理會(huì)批準(zhǔn)，獲得患者本人和家屬同意，已簽署知情同意書。

2 治療方法 對照組,常規(guī)治療:患肢制動(dòng)抬高，禁止按摩擠壓，給予血栓通針400 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1次/d；病程小于7 d者給予尿激酶針10萬U加入0.9%生理鹽水注射液20 ml，經(jīng)患肢足背靜脈加壓注射，每12 h1次，5-7 d后停用；邁之靈片300 mg口服，2次/d；硫酸鎂粉100 g用溫水化開后毛巾局部熱敷患肢，3次/d。14 d為1個(gè)療程。同時(shí)給予利伐沙班(拜瑞妥Bayer Pharma AG, 進(jìn)口藥注冊證號：H20140132 , 批號：20170906)抗凝治療,2次/d，每次15 mg，3周后調(diào)整劑量為2次/d每次10 mg，抗凝治療療程3個(gè)月。

觀察組：在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用自擬赤芍甘草湯，組方：赤芍60 g，當(dāng)歸20 g，兩頭尖12 g，薏苡仁、甘草、陳皮各30 g。隨癥加減，氣虛體弱者，適當(dāng)增加白術(shù)；腫脹則加澤瀉、車前子；血瘀明顯者赤芍和當(dāng)歸量分別增加至80 g和3 0 g；藥物劑量根據(jù)患者體重和年齡酌情增減，每日1劑，用水煎服，連續(xù)治療15 d。

3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察指標(biāo)血液流變學(xué)指標(biāo),全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度。分別在治療前后抽取患者靜脈血，采用血液流變學(xué)檢測儀器測定全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度指標(biāo)。凝血功能：治療前后抽取患者靜脈血測定患者APTT、PT及D-Dimer水平。炎癥因子IL-1β、IL-18及TNF-α：采用酶聯(lián)免疫吸附法，ELISA試劑盒(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)測定。臨床療效：治愈：下肢無腫脹、疼痛等癥狀，溫度及膚色均恢復(fù)正常；顯效：癥狀顯著改善，溫度及膚色基本恢復(fù)正常；有效：癥狀有所減輕，溫度及膚色均有好轉(zhuǎn)；無效：癥狀無減輕或加重，溫度及膚色均無改善。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)具體結(jié)果 經(jīng)過治療，兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)均有所改善，且觀察組治療后全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度均明顯低于觀察組治療后，兩組相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，兩組患者具體數(shù)據(jù)如表1所示。

表1 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(mPa/s)

2 兩組患者治療前后凝血功能比較 治療后，兩組患者凝血功能均有所改善，且觀察組患者APTT及PT均高于對照組(P<0.05)，D-Dimer低于對照組(P<0.05)，如表2所示。

3 兩組患者炎癥因子水平比較 具體結(jié)果，經(jīng)過治療，兩組患者炎癥水平均下降，且觀察組治療后炎癥因子水平均低于對照組，兩組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

4 臨床療效 經(jīng)過治療，觀察組患者總有效率為94.59%高于對照組73.68%(P<0.05)，如表4 所示。

表2 兩組患者治療前后凝血功能比較

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

表4 兩組患者臨床療效情況對比[例(%)]

討 論

下肢深靜脈是指負(fù)責(zé)運(yùn)送下肢血液返回心臟的主要通路血管，當(dāng)各種原因使深靜脈系統(tǒng)里的血液發(fā)生凝結(jié)、形成血栓時(shí)，下肢的血液就無法順利返回心臟，大量的血液滯留在下肢，靜脈壓力增高并發(fā)生血液成分的外滲，從而導(dǎo)致肢體腫脹、疼痛，這類疾病稱為下肢深靜脈血栓，對患者生命健康和生活質(zhì)量造成威脅[7]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DVT研究的深入，普遍認(rèn)為DVT的發(fā)生與靜脈血管壁損傷、血流緩慢及血液的高凝狀態(tài)為主要因素。下肢深靜脈血栓的患者，最常見的癥狀是下肢脹痛、腫脹、淺表靜脈曲張。另外，膚色以潮紅色居多，嚴(yán)重者甚至可以呈青紫色；皮膚溫度略高；肢體沉重、抬高患肢可以部分緩解[8]。下肢深靜脈血栓最危險(xiǎn)的并發(fā)癥是肺栓塞，即長在深靜脈系統(tǒng)里的血栓發(fā)生了脫落，順著血流的方向通過心臟到達(dá)肺動(dòng)脈，造成肺動(dòng)脈栓塞，患者會(huì)有胸痛、胸悶、咳嗽咳血等表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生猝死；嚴(yán)重的下肢深靜脈血栓會(huì)由于大量的靜脈血液滯留在下肢，組織發(fā)生嚴(yán)重的水腫，壓迫動(dòng)脈和神經(jīng)，這類深靜脈血栓尚未嚴(yán)重壓迫動(dòng)脈者主要表現(xiàn)為下肢膚色青紫、麻木、腫脹嚴(yán)重，稱為“股青腫”，如果已經(jīng)對動(dòng)脈產(chǎn)生嚴(yán)重壓迫則表現(xiàn)為下肢腫脹、冰涼、蒼白、麻木，稱為“股白腫”，二者病情都非常兇險(xiǎn)，診斷或治療不及時(shí)就會(huì)導(dǎo)致截肢或死亡的嚴(yán)重后果。另外，下肢深靜脈血栓如果度過了急性期進(jìn)入慢性期，還會(huì)破壞深靜脈瓣膜，發(fā)生深靜脈瓣膜功能不全，導(dǎo)致下肢腫脹、皮膚色素沉著、難以愈合的潰瘍等。

對于DVT患者，抗凝治療為主要手段。臨床上常用的抗凝藥物為低分子肝素及華法林，但華法林局限性很多，治療窗口非常狹窄，患者容易血小板減少、出血等并發(fā)癥，溶栓治療則會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行頻繁的凝血功能監(jiān)測以及劑量調(diào)整，與其他食物和藥物相互作用頻繁，術(shù)前需要梯度橋接抗凝治療，并且華法林治療中斷后，在中斷后的3個(gè)月里，短期死亡和血栓栓塞的發(fā)生率顯著增加，并且華法林的治療中斷在臨床上非常常見[9]。利伐沙班是一種新型的口服抗凝藥物，與傳統(tǒng)的抗凝藥物華法林比較，具有更明顯的優(yōu)勢。利伐沙班能夠直接抑制機(jī)體產(chǎn)生凝血酶，選擇性阻斷抗凝因子Xa，能夠有效抑制血栓形成。同時(shí)利伐沙班具有并發(fā)癥較少，服用方便，包括劑量固定，給藥途徑簡單，不需要進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測，治療窗寬，沒有反跳和抵消作用，以及與食物或其他藥物的相互作用，服用后立即起效，術(shù)前不需要橋接抗凝等的優(yōu)勢，在臨床上廣泛使用[10-11]。

中醫(yī)學(xué)中并無DVT疾病，多歸于“瘀血流注”、“股腫”等范疇，認(rèn)為瘀血滯留為主要發(fā)病機(jī)制，應(yīng)給予散瘀[12-13]。自擬赤芍甘草湯為全國名老中醫(yī)崔公讓老師的經(jīng)驗(yàn)方，方劑中，赤芍以涼血散瘀止痛為長，善清血分實(shí)熱。大劑量有瀉下之功，使?jié)駸嶂皬南露?，以其能主降，善行血滯調(diào)女人之經(jīng)，消瘀通乳，以其性稟寒，能降熱煩，祛內(nèi)停之濕，利水通便。當(dāng)歸養(yǎng)血活血，二者合用，使邪去而不傷正，共為君藥。方中重用甘草，甘草的常規(guī)用量為3～10 g，但據(jù)病情可以大劑應(yīng)用，為臣藥，助君藥以祛濕化瘀。兩頭尖，薏苡仁合用以清熱祛濕，化瘀通絡(luò)，共為佐藥。陳皮，燥濕理氣，氣行則血行，為使藥。諸藥相合，共奏清熱涼血，祛濕通絡(luò)，活血化瘀之效，方中赤芍、甘草、兩頭尖用量均較大，是有意為之，崔老師認(rèn)為大劑量應(yīng)用是為取其峻烈之性，乘勢猛攻，使?jié)駸狃鲎柚皬南露猓裱騽堇麑?dǎo)的治療原則，但脾虛血瘀者則應(yīng)適當(dāng)減量或配伍黃芪、黨參等健脾益氣之品，且甘草大劑量使用一般應(yīng)控制在一周之內(nèi)。以“濕、熱、瘀”為主者，加用茜草、澤蘭；寒濕重者加防己；濕熱重者可加萆薢、土茯苓；血瘀重者可以加水蛭、桃仁、炮山甲等。近年來研究學(xué)者認(rèn)為，炎癥反應(yīng)參與到DVT的發(fā)生于發(fā)展的全過程中，血栓的形成伴隨著炎癥反應(yīng)，同時(shí)一定的炎癥反應(yīng)又能夠使血栓加重，因此炎癥因子一度被認(rèn)為在深靜脈血栓中具有重要作用。IL-1是由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及其他細(xì)胞在應(yīng)答感染時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子，有IL-1α和IL-1β兩種亞型，都能與免疫球蛋白超家族的同一受體結(jié)合。刺激集落因子，血小板生長因子等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在免疫應(yīng)答和組織修復(fù)中起到一定作用，大量的IL-1β能夠誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成，引起炎癥反應(yīng)。IL-18屬于IL-10家族細(xì)胞因子，可由多種組織細(xì)胞產(chǎn)生，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，促進(jìn)T細(xì)胞的繁殖，與其他亞型因子起到協(xié)同作用。TNF-α是腫瘤壞死因子的一種，能直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對正常組織中細(xì)胞無任何毒性的細(xì)胞因子，是至今為止殺傷力最強(qiáng)最直接的生物活性因子。是一種由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的能夠抑制骨細(xì)胞和刺激破骨細(xì)胞的細(xì)胞因子，同時(shí)是一種內(nèi)源性致熱源，在炎癥發(fā)生和發(fā)展過程中，其體內(nèi)含量逐漸增加，加重炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)一步損傷機(jī)體組織。因此本研究將采用檢測患者血清中Il-1β、IL-18及TNF-α的含量來反應(yīng)患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

本研究結(jié)果顯示，自擬赤芍甘草湯聯(lián)合利伐沙班能夠降低DVT患者的全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度，顯著優(yōu)于單獨(dú)使用利伐沙班；且聯(lián)合使用兩種藥物，能夠改善患者凝血功能，延長APTT及PT，降低D-Dimer水平。炎癥是血栓性疾病的重要組成部分，研究表明血漿中TNF-α、IL-1β在DVT患者進(jìn)行中逐漸增高，即炎癥反應(yīng)與DVT患者的發(fā)生于發(fā)展有關(guān)[14-15]。本研究顯示，聯(lián)合赤芍甘草湯及利伐沙班組患者的炎癥因子水平均低于對照組；且臨床療效高于單獨(dú)使用利伐沙班。

本研究所用藥物利伐沙班是一種高選擇性的Xa 因子抑制劑、具有直接抑制凝血因子Xa 的優(yōu)勢，進(jìn)而抑制凝血酶產(chǎn)生，預(yù)防血栓形成，有效預(yù)防下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生。同時(shí)又聯(lián)合了自擬赤芍甘草湯，加以涼血散瘀止痛，善清血分實(shí)熱，與以往單獨(dú)使用利伐沙班的研究相比能夠加強(qiáng)治療下肢深靜脈血栓功效。

綜上所述，自擬赤芍甘草湯聯(lián)合利伐沙班能夠改善DVT患者血液流變學(xué)，改善凝血狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)，具有良好臨床療效。