加味六味地黃湯聯(lián)合尿激酶治療早中期慢性腎功能衰竭療效研究*

馬春成，李葉枚，申 旺，伍勁華

暨南大學(xué)附屬江門市五邑中醫(yī)院(江門 529000)

慢性腎功能衰竭(Chronic renal failure,CRF)是各種慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)持續(xù)進展的最終結(jié)局，是一種進行性的、不可逆的臨床綜合征[1-3]。目前國內(nèi)許多研究表明中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于該病的治療中，如湯劑，中藥灌腸，中藥藥浴和穴位貼敷，針灸治療。特別是經(jīng)方對慢性腎功能衰竭患者腎臟有保護作用，其在減少血液中肌酐、尿素氮、尿酸等毒素物質(zhì)，在提高腎小球肌酐清除率及腎小球濾過率，抗腎小球纖維化等方面有明確的療效[4-5]。許多試驗研究表明六味地黃湯有防止腎臟纖維化，保護腎功能的作用[6-7]。本研究在前人對六味地黃湯的研究上，結(jié)合廣東省名中醫(yī)專家伍勁華主任醫(yī)師治療慢性腎功能衰竭的臨床用藥經(jīng)驗，擬加味六味地黃湯，通過對加味六味地黃湯聯(lián)合尿激酶治療早中期慢性腎功能衰竭的80例臨床觀察，探討加味六味地黃湯聯(lián)合尿激酶治療早中期慢性腎衰竭患者的臨床療效及其對腎臟的保護作用。

資料與方法

1 一般資料 選取的80例研究病例為2015年10月至2017年10月就診于廣東省江門市五邑中醫(yī)院腎病科門診及住院的患者，隨機分為兩組。對照組：平均年齡(55.32±4.54)歲；平均病程(4.33±0.67)年；CKD臨床分期中1期患者9例，2期患者9例，3期患者8例，4期患者10例，5期患者4例。觀察組：平均年齡(57.54±6.09)歲；平均病程(4.98±0.85)年；CKD臨床分期中1期患者10例，2期患者8例，3期患者9例，4期患者9例，5期患者4例。兩組患者在年齡，性別和病情等方面無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)。西醫(yī)診斷：CKD的診斷及分期符合《慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南》(2002版)標(biāo)準(zhǔn)[8]。納入及排除標(biāo)準(zhǔn):分期屬于早中期(CKD2-4期)者；未使用利尿劑，血鉀濃度在3.5～5.5 mmol/L者；無感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓控制平穩(wěn)者；愿意接受實驗并完成實驗全過程者。排除病例標(biāo)準(zhǔn)：急性腎功能衰竭患者；立即需要透析治療、正在接受激素、非甾體類消炎藥或免疫抑制劑治療；合并有心、腦、肝臟及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病以及活動性惡性腫瘤者；精神病患者；合并感染性疾病者。

2 治療方法 入選病例均低鉀飲食洗脫2～4周：由CKD慢病管理的醫(yī)護專員進行宣教，宣教內(nèi)容包括對CKD及CRF的認(rèn)識、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食原則、低鉀低磷飲食的具體實現(xiàn)等；每日攝鉀量控制在1500～1700 mg。對照組：根據(jù)體重控制總熱量攝入[30～35 kca1/(kg·d)]，給予低鹽低脂、低磷、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食[≤0.6g/(kg·d)]及降壓、糾正貧血、控制血壓、糾正鈣磷代謝紊亂、調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿代謝平衡等常規(guī)治療。觀察組：予加味六味地黃湯聯(lián)合尿激酶，加味六味地黃湯組方為：熟地黃，山藥、山茱萸，丹皮，澤瀉，茯苓，黃芪、懷牛膝、赤芍、丹參、黨參、雞血藤、防風(fēng)、生大黃。服用方法：每日1劑，翻渣煎藥1次，每次文火煎藥時間30 min，2次共煎至藥量200 ml，等分2次服用。予尿激酶25萬U 加入生理鹽水100 ml,靜脈滴注, 2次/周。觀察6個月。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 檢測患者治療后腎功能指標(biāo)血肌酐，血尿素氮和腎小球濾過率(GFR)，凝血功能指標(biāo)PT、APTT、TT。尿蛋白指標(biāo)TP，ALB，尿蛋白定量。中醫(yī)臨床癥狀積分：評分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 》進行制定[9]。分別對患者的疲倦乏力，腰膝酸軟，水腫和食欲下降等方面進行評分。

結(jié) 果

1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較 兩組患者的中醫(yī)癥候積分比較，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的疲倦乏力，腰膝酸軟，水腫和食欲積分低于對照組，觀察組的總積分顯著低于對照組(P<0.05)具有統(tǒng)計學(xué)差異,見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較(分)

2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較 觀察組血肌酐，血尿素氮和GFR等指標(biāo)均與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異，其中血肌酐和血尿素氮顯著低于對照組，GFR顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

3 兩組患者凝血功能比較 觀察組的PT，APTT和TT均顯著高于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者凝血功能比較(s)

4 兩組患者尿蛋白比較 觀察組的TP，ALB顯著高于對照組，尿蛋白定量顯著低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者尿蛋白比較(g/L)

討 論

慢性腎功能衰竭(CRF)是由各種慢性腎臟病導(dǎo)致的腎實質(zhì)慢性進行性損害的一種臨床綜合征，CRF的最終結(jié)果是腎臟纖維化，包括腎小球硬化和腎小管間質(zhì)的纖維化[10-11]。在眾多導(dǎo)致腎臟纖維化的機制中，凝血纖溶系統(tǒng)紊亂更為突出[12-13]。目前國內(nèi)許多研究表明中醫(yī)藥，特別是經(jīng)方對慢性腎功能衰竭患者腎臟有保護作用，其在減少血液中肌酐、尿素氮、尿酸等毒素物質(zhì)，在提高腎小球肌酐清除率及腎小球濾過率，抗腎小球纖維化等方面有明確的療效。六味地黃湯作為經(jīng)方，國內(nèi)對其研究頗多，其在慢性腎臟病的應(yīng)用上，尤其是慢性腎功能衰竭的應(yīng)用上主要是以動物試驗研究為主，國內(nèi)外尚沒有關(guān)于加味六味地黃湯聯(lián)合尿激酶治療早中期慢性腎功能衰竭的臨床研究[14]。

慢性腎功能衰竭患者常處于高凝狀態(tài)，纖溶系統(tǒng)活性低下，纖溶抑制因子含量升高，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)沉積增多，分解減少，加重腎臟纖維化。正常人腎小管內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生尿激酶，而CRF患者內(nèi)皮細胞產(chǎn)生尿激酶減少，成為導(dǎo)致腎小球內(nèi)凝血、囊樣物滲出、繼而腎小球內(nèi)硬化發(fā)生的重要因素。體內(nèi)纖溶系統(tǒng)在組織重塑、基質(zhì)降解和血栓溶解等過程中具有重要作用，尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)主要參與小管間質(zhì)的基質(zhì)降解。研究表明尿激酶可減輕腎小球內(nèi)凝血紊亂，從而延緩腎小球硬化進展[15-16]。

中醫(yī)認(rèn)為久病及腎、久病必瘀。慢性腎衰竭的基本病機為本虛標(biāo)實，而瘀是重要之標(biāo)。其病因有“因虛致瘀”、“水濕致瘀”、“濕毒致瘀”等。結(jié)合腎纖維化的病理學(xué)形態(tài)學(xué)改變，符合中醫(yī)有關(guān)“癥積”的認(rèn)識，有學(xué)者稱之為“腎內(nèi)微型癥積”，也就是說西醫(yī)腎臟病理學(xué)所表現(xiàn)的腎臟纖維化與中醫(yī)所說的“瘀積”不謀而合[17-18]。

六味地黃丸對腎臟有保護作用，通過多種機制途徑來抗腎臟纖維化從而延緩腎衰進展。在六味地黃湯原方的基礎(chǔ)上，加用一些活血化瘀通絡(luò)之品，增加了黃芪、懷牛膝、赤芍、丹參、黨參、雞血藤、防風(fēng)、生大黃，即為加味六味地黃湯，該方劑成為治療早中期CRF的驗方。方中熟地黃滋陰補腎，填精益髓，為君藥；山茱萸補養(yǎng)肝腎，并能澀精，取肝腎同源之意，山藥補益脾陰，益能固腎，共為臣藥；此為“三補”，腎肝脾三陰共補；澤瀉利濕而瀉腎濁，并減熟地之滋膩；茯苓淡滲脾濕，并助山藥健運；丹皮清瀉虛熱，并制約山茱萸之溫澀，此為“三瀉”。本方加用黃芪，補益脾腎之氣，氣行則血行，以行氣活血；赤芍活血化瘀兼清熱；丹參活血補血；雞血藤活血通絡(luò)；生大黃化瘀解毒。全方在補益肝腎之陰基礎(chǔ)上，配予活血之品，共奏護腎之效[19-20]。

在本研究中發(fā)現(xiàn)C組在腎功能指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)方面改善程度均顯著優(yōu)于對照組和其他兩組，說明采用加味六味地黃湯聯(lián)合尿激酶可顯著改善早中期慢性腎功能衰竭?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹參活血祛瘀生新，改善腎間質(zhì)纖維化；黃芪清除氧自由基，減少細胞外基質(zhì)生成，調(diào)節(jié)細胞免疫及體液免疫，降低尿蛋白；大黃一方面使從腸道吸收的氨基氮減少，抑制體蛋白的分解，降低血尿素氮和肌酐的含量，另一方面減輕系膜細胞異常增生，減緩殘余腎組織腎小球硬化進程，延緩人類慢性腎衰竭病程進展。