遺傳性痙攣截癱1例

李 星,陳文軍,曾 嶸,胡風云

(山西醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院神經內科,太原 030012;*通訊作者,E-mail:fengyun71@163.com)

遺傳性痙攣性截癱(HSP或SPG)是一組具有高度臨床和遺傳異質性的罕見的神經系統(tǒng)變性疾病,其發(fā)病機制復雜,臨床多表現(xiàn)為緩慢進展的雙下肢無力及痙攣性截癱[1]。隨著病程的進展最終喪失勞動能力,目前尚無有效的方法預防或延緩該種疾病的發(fā)生及進展。該病發(fā)病率低,基因檢測作為診斷的金標準。我們報道1例單純型遺傳性痙攣性截癱病例。

1 病例資料

患者,男性,44歲,緩慢起病,因“步態(tài)異常30余年,進行性行走困難伴雙下肢麻木6年”于2017年4月收入山西省人民醫(yī)院神經內科。患者從學齡期開始出現(xiàn)步態(tài)異常,行走緩慢,從不參與跑步等活動;2011年因用力不當數(shù)天后出現(xiàn)雙下肢行走困難加重,邁步困難,緊張時加重,同時出現(xiàn)雙腳踝部麻木;2014年出現(xiàn)右大腿外側麻木,坐位時雙下肢麻木無力癥狀加重,伴腰部酸困感。既往史:2-3歲有麻疹病史,20余年前有銀屑病病史,已痊愈。家族史:父親50歲時已邁步困難,癥狀進行性加重,拖曳步態(tài);有一姐姐于2016年10月突發(fā)邁步困難(48歲),此后情緒激動時出現(xiàn)癥狀。

體格檢查:生命體征平穩(wěn),心肺腹查體未見明顯異常。神經系統(tǒng):神志清楚、言語流利,反應靈敏,對答準確,反應力、定向力、記憶力可,四肢肌力5級,雙上肢肌張力適中,雙下肢肌張力略高,痙攣步態(tài),雙上肢腱反射正常,雙下肢腱反射亢進,雙側踝陣攣,雙側巴氏征陽性,腹壁發(fā)射消失。

輔助檢查:血、尿、便常規(guī)、生化檢查、凝血功能、糖化血紅蛋白、抗核抗體正常,同型半胱氨酸升高32.31 μmol/L(參考值0-15 μmol/L)。顱腦核磁及腦動脈成像未見明顯異常;頸椎核磁示輕度退行性改變,頸4、5椎間盤膨出;胸椎核磁未見明顯異常;腰椎核磁示輕度退行性改變,腰5、骶1椎間盤輕度膨出。肌電圖+F波示:左上肢未見神經源性及肌源性損害,右下肢腓總神經損害;雙下肢運動誘發(fā)電位未見異常。

完善遺傳性痙攣截癱相關基因檢測[二代測序技術(NGS)+多重連接探針擴增技術(MLPA)],檢測結果為陽性(見表1),依據(jù)ACMG的相關條款解釋該基因變異,同時還結合了患者的臨床特點、家族史進行分析,符合臨床提示的致病性基因突變。

表1遺傳性痙攣截癱患者基因檢測結果

基因(參考序列)外顯子號cDNA水平蛋白水平狀態(tài)致病性SPAST(NM-014946.3)Exon9c.1215-1219delp.(Asn405fs)雜合致病

結果解釋:①檢測到受檢者攜帶SPAST基因一個雜合致病突變。②SPAST基因如發(fā)生致病突變可引起遺傳性痙攣截癱4型,呈常染色體顯性的方式遺傳。通常由遺傳因素引起,新發(fā)突變的概率尚不清楚。致病突變的攜帶者每次生育子女均有50%的可能為患者?；颊吒改傅钠渌H屬亦具有攜帶相同致病突變的風險。

所檢測到的基因變異的解釋:為常染色體顯性遺傳,該突變?yōu)橐拼a突變(預計會導致所編碼的蛋白質自第405位氨基酸Asn開始發(fā)生移碼,并導致翻譯提前終止)。該突變預計會導致所編碼的蛋白質發(fā)生截短從而喪失其正常功能。綜合考慮,認為該突變?yōu)橹虏⊥蛔儭?/p>

2 討論

本例患者中年男性,學齡期起病,臨床主要表現(xiàn)為雙下肢進行性痙攣性截癱,基因檢測為常染色體顯性遺傳,攜帶SPAST基因第9號外顯子的1215-1219的堿基缺失,為移碼突變,會導致所編碼的蛋白質自第405位氨基酸Asn開始發(fā)生移碼,并導致翻譯提前終止,診斷為單純型遺傳性痙攣性截癱4型。肌電圖檢查示右下肢腓總神經損害,結合患者病史中因用力不當數(shù)天后出現(xiàn)雙下肢行走困難加重,化驗同型半胱氨酸高,考慮合并周圍神經損傷。

HSP的流行病學研究得較少,在歐洲,每10萬人的患病率估計為3-10例。發(fā)病年齡可以從兒童期至70歲,但是首發(fā)癥狀和體征大多發(fā)生在40歲之前[1]。此病的特點是起病癥狀較輕但逐漸進展的雙下肢痙攣、步態(tài)不穩(wěn),神經系統(tǒng)功能損傷可以從下肢輕度僵硬到需要輪椅幫助的程度,后期會嚴重影響生活。所以患者懷疑有平衡障礙的病史時,必須進行徹底的臨床檢查以確認是否存在平衡障礙并確定發(fā)病機制。

HSP具有遺傳異質性,其遺傳學是復雜的,報道的已經超過70種基因型[2]。根據(jù)遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳(AD),常染色體隱性遺傳(AR)和X連鎖隱性遺傳(XR),其中以AD最常見,約占70%[3]。SPAST基因突變是最常見的類型,大約占單純型常染色體遺傳HSP的40%-45%,且臨床研究最詳細[4]。國內報道SPG4在我國AD-HSP家系中的突變率為18.2%和20.8%[5,6],并推測8號外顯子是中國人Spastin基因[7]。

目前對于HSP的患者來說不能完全預防和治愈,只能對癥治療。近期,長期鞘內注射巴氯芬[8]和機器人步態(tài)訓練[9]能有效地改善單純型HSP患者的平衡和行走能力。此外,還可考慮選擇性外周神經切斷術或其他外科手術,如軟組織局部外科干預[1]等治療。最新研究表明HSP早期出現(xiàn)步態(tài)異常的患者,在成年之前給予治療,患者的步態(tài)改變會有一個改善趨勢,成年后再給予治療則改善呈下降的趨勢[10],因此對于在未成年發(fā)病的患者應盡早給予干預治療。