抗菌藥物的降階梯策略治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的Meta 分析

孫婧婧 郭利濤 馬紅葉 張 蕾 劉 昱 王 雪

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，陜西西安 710061

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）是使用有創(chuàng)呼吸機(jī)引起的院內(nèi)獲得性肺炎，占院內(nèi)感染的12.0%～33.8%，大約十分之一的機(jī)械通氣患者病情因此變得更加復(fù)雜［1］。據(jù)我國數(shù)據(jù)顯示［2］，VAP 病死率為19.4%～51.6%，以高發(fā)生率和病死率引起臨床醫(yī)生廣泛關(guān)注。對(duì)于VAP 抗感染治療策略有很多研究，也存在一些爭議。有研究顯示［3］早期就應(yīng)使用廣譜抗菌藥物，在用藥48～72 h后根據(jù)臨床表現(xiàn)或輔助檢查結(jié)果，再調(diào)整為覆蓋明確病原菌的或窄譜抗菌藥物，即所謂的“降階梯治療”對(duì)VAP 有更好的治療效果，同時(shí)也存在質(zhì)疑［4］。為明確降階梯治療策略對(duì)VAP 治療的影響，本研究通過薈萃分析評(píng)估相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)果，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)降階梯治療對(duì)VAP 的ICU 病死率、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間、復(fù)發(fā)率的影響，為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

文獻(xiàn)檢索使用PubMed、EMBASE、Cochrane library電子數(shù)據(jù)庫檢索英文文獻(xiàn)，檢索詞為Ventilator-Associated Pncumoniaand（Targeted antibioic therapy or Deescalation）and（antibiotic or antibactorial）。中文檢索使用萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），檢索詞為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、抗菌藥物、抗生素、目標(biāo)治療、降階梯。由2 名檢索人員分別用上述檢索詞獨(dú)立檢索以上中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為1995 年1 月～2017 年12 月，比較2 人最終檢索結(jié)果，若檢索存在不一致處，由2 人商議解決。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型。國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于VAP 抗感染策略的相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②研究對(duì)象。ICU 內(nèi)有創(chuàng)機(jī)械通氣≥18 歲。③研究分組。降階梯組：在經(jīng)驗(yàn)性抗感染基礎(chǔ)上根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及輔助檢查，減少抗菌藥物使用種類，或選擇可覆蓋病原菌的或窄譜抗生素，直至足療程后停用。對(duì)照組：即經(jīng)驗(yàn)性抗感染組，是臨床診斷VAP 的患者給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物直達(dá)足療程。兩組患者均符合VAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即滿足2013 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)發(fā)布的“呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的診斷、預(yù)防和治療指南”標(biāo)準(zhǔn)［2］。兩組患者均接受常規(guī)的治療和護(hù)理。④主要觀察指標(biāo)。VAP 的初始治療的合理率、VAP復(fù)發(fā)率、病死率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)質(zhì)量差，無法納入。②不屬于隨機(jī)對(duì)照研究或觀察性研究。③不可轉(zhuǎn)化的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) ①初始治療合理率；②VAP 復(fù)發(fā)率；③住院時(shí)間；④ICU 病死率；⑤機(jī)械通氣時(shí)間。

1.3 數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)篩選

在數(shù)據(jù)庫里輸入檢索詞，通過2 名檢索人員對(duì)文獻(xiàn)題目和摘要分別單獨(dú)進(jìn)行瀏覽，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。采用文獻(xiàn)管理軟件（Endnote X6）合并剔除重復(fù)的文獻(xiàn)。在篩選中如2 人對(duì)文獻(xiàn)篩選和資料提取的結(jié)果有異議，可以先由這2 名檢索人員進(jìn)行討論，或請(qǐng)教相關(guān)的專家協(xié)助解決。每篇符合納入的文獻(xiàn)均獨(dú)立由2 名檢索人員用統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表格進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，并形成統(tǒng)一意見。見圖1。記錄所提取的數(shù)據(jù)：①文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表日期、雜志名稱、文獻(xiàn)來源國家；②研究類型；③研究人群特點(diǎn)、分組干預(yù)措施；④結(jié)局指標(biāo)和可轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)；⑤評(píng)定偏倚風(fēng)險(xiǎn)的要素。

圖1 研究文獻(xiàn)納入流程

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadad 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［5］，要求納入文獻(xiàn)Jadad 評(píng)分≥3 分，具體評(píng)分包含4 方面內(nèi)容。①隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法。2 分：通過計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)序列或隨機(jī)數(shù)表產(chǎn)生的序列；1 分：試驗(yàn)提到隨機(jī)分配，但產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法未予交代；0 分：半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)，指采用交替分配病例的方法，如入院順序、出生日期單雙數(shù)等。②隨機(jī)化隱藏。2 分：恰當(dāng)，即中心或藥房控制分配方案、或用序列編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場計(jì)算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的方法；1 分：不清楚，只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案；0 分：不恰當(dāng)，即交替分配、病例號(hào)、星期日數(shù)、開放式隨機(jī)號(hào)碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測性措施。③雙盲法。2 分：描述了實(shí)施雙盲的具體方法并且被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)模? 分：試驗(yàn)僅提及采用雙盲法；0 分：試驗(yàn)提及采用雙盲，但方法不恰當(dāng)。④退出與失訪。1 分：對(duì)退出與失訪患者數(shù)和退出理由有詳細(xì)的描述；0 分：沒有提到退出與失訪。見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.2 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用二分類資料使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行評(píng)估。連續(xù)變量使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（WMD）及95%CI 為統(tǒng)計(jì)量分析指標(biāo)。用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若I2≥50%，提示結(jié)果有明顯異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性后使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖評(píng)估文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚。

表1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)（分）

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本研究共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)234 篇，初步納入文獻(xiàn)12 篇。進(jìn)一步排除后最終納入文獻(xiàn)6 篇［6-11］，1 篇［6］為前瞻性研究，其余均為回顧性研究［7-11］；4 篇研究［6-9］語種為英語，文獻(xiàn)來源于美國、法國、加拿大等，2 篇研究［10-11］來自于中國。共納入患者1293 例，其中降階梯組831 例，對(duì)照組462 例。納入Meta 分析文獻(xiàn)特征見表2。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 VAP 初始治療合理率 3 篇研究［6,8-9］對(duì)兩組患者VAP 初始治療合理率進(jìn)行研究，共369 例患者，其中降階梯組189 例，對(duì)照組180 例。研究間存在異質(zhì)性（I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組患者VAP 初始治療合理率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.32，95%CI：0.98，1.79，P=0.07）。見圖2。

2.2.2 VAP 復(fù)發(fā)率 納入3 篇文獻(xiàn)［6,8-9］，共369 例患者，其中降階梯組189 例，對(duì)照組180 例。納入研究無顯著異質(zhì)性（I2=55%），采用M-H 固定效應(yīng)模型分析。降階梯組VAP 復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.52，95%CI：0.34，0.80，P＜0.01）。見圖3。

2.2.3 ICU 住院時(shí)間 納入3 篇文獻(xiàn)［6,9-10］，共323 例患者，其中降階梯組156 例，對(duì)照組167 例。研究間存在異質(zhì)性（I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組患者住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MWD=-3.74，95%CI：-12.99，5.51，P=0.43）。見圖4。

2.2.4 ICU 病死率 共納入5 篇研究［6-9,11］，1204 例患者，其中降階梯組787 例，對(duì)照組417 例。研究間無顯著異質(zhì)性（I2=26%），采用固定效應(yīng)模型。兩組患者ICU 病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.90，95%CI：0.74，1.10，P=0.30）。見圖5。

表2 納入Meta 分析文獻(xiàn)基本特征

圖2 兩組患者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎初始治療合理率比較

圖3 兩組患者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎復(fù)發(fā)率比較

圖4 兩組患者ICU 住院時(shí)間比較

圖5 兩組患者ICU 病死率比較

2.2.5 機(jī)械通氣時(shí)間 納入2 篇文獻(xiàn)［10-11］，共184 例患者，每組各92 例。研究間存在明顯異質(zhì)性（I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。降階梯組機(jī)械通氣時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MWD=-7.30，95%CI：-10.97，-3.64，P＜0.01）。見圖6。

2.2.6 發(fā)表偏倚 兩組患者使用抗菌藥物治療VAP 對(duì)VAP 病死率的影響進(jìn)行漏斗圖檢驗(yàn)未顯示明顯發(fā)表偏倚。見圖7。

3 討論

圖6 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間的比較

圖7 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎病死率發(fā)表偏倚分析漏斗圖

VAP 是應(yīng)用有創(chuàng)呼吸機(jī)治療患者最常見的并發(fā)癥之一［12］，在ICU 中VAP 的發(fā)生率為6%～69%，機(jī)械通氣時(shí)間增加1 d，VAP 發(fā)生的危險(xiǎn)性就增加1%［13］。根據(jù)醫(yī)院感染控制聯(lián)盟的標(biāo)準(zhǔn)，VAP 總發(fā)病率為每1000 個(gè)機(jī)械通氣日13.6，發(fā)生VAP 的平均機(jī)械通氣時(shí)間為5～7 d，病死率波動(dòng)在24%～76%，而在危重患者中更高［14-16］。內(nèi)源性和醫(yī)源性因素均可誘發(fā)VAP。內(nèi)源性因素包括機(jī)體免疫力低下、意識(shí)障礙、菌群移位等患者自身狀態(tài)，而醫(yī)源性因素指呼吸回路污染、藥物應(yīng)用、氣管切開等［17］。有研究指出［18］，超過3 種抗生素聯(lián)合應(yīng)用與VAP 發(fā)生存在相關(guān)性。不管是何種因素，抗菌藥物使用都與VAP 的發(fā)生和治療密不可分。

早在2001 年3 月在比利時(shí)布魯塞爾召開的第21 界急診醫(yī)學(xué)及加強(qiáng)監(jiān)護(hù)國際研討會(huì)，及7 月在第22 屆國際化療會(huì)議上就提出了抗生素降階梯療策略［19］。有研究證實(shí)［20］這樣的策略可以減少細(xì)菌耐藥，共包含2 個(gè)步驟：①初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染選用強(qiáng)效、單一、廣譜的抗生素以最大程度覆蓋可能的病原菌；②在48～72 h 后參考微生物學(xué)檢查和藥敏結(jié)果調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性治療為目標(biāo)治療，也就是選用針對(duì)性強(qiáng)、抗菌譜窄的抗生素。有研究指出［21-22］，VAP 初始抗生素治療的選擇非常重要，不適當(dāng)?shù)某跏伎咕委熍c重癥監(jiān)護(hù)病房患者的死亡率、住院時(shí)間延長相關(guān)，并證明使用有效單藥治療VAP 經(jīng)驗(yàn)性治療的安全性。此外，初始抗菌治療的時(shí)機(jī)，是否覆蓋可能的病原菌與VAP 的預(yù)后相關(guān)［23-25］。抗菌藥物的降階梯治療策略是為提高初始治療合理率、減少細(xì)菌耐藥、改善患者臨床結(jié)局應(yīng)運(yùn)產(chǎn)生的［26］。然而，也有學(xué)者認(rèn)為［4］這樣做可能會(huì)導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)或不恰當(dāng)?shù)钠鹗贾委?，甚至沒有治療潛在的感染。本研究針對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，共檢出符合要求的6 篇文獻(xiàn)［6-11］，分別來自美國、法國、加拿大和中國等，均為病例對(duì)照研究。經(jīng)過分析顯示，降階梯治療雖不能縮短VAP 患者住院時(shí)間和降低病死率，但可有效降低患者復(fù)發(fā)率、縮短機(jī)械通氣時(shí)間。在臨床實(shí)踐中，尤其是重癥細(xì)菌感染，降鈣素原導(dǎo)向下的降階梯治療使抗菌藥物的使用更有據(jù)可依，效果更顯而易見［27］。但是，對(duì)于較輕的感染降階梯治療并不適用，可能會(huì)增加患者的醫(yī)療花費(fèi)，且誘發(fā)耐藥的概率增大。此外，有結(jié)核、麻風(fēng)、真菌等特殊病原菌感染的患者也不能套用降階梯策略，有可能會(huì)使感染變得遷延不愈，又或增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［28］。

綜上所述，降階梯治療實(shí)現(xiàn)了經(jīng)驗(yàn)性治療到針對(duì)性治療的完美結(jié)合，既能從起始治療的強(qiáng)效入手，又能保證后續(xù)治療的有效性和持續(xù)性，減少了細(xì)菌耐藥和患者花費(fèi)。但本研究屬于二次研究，缺乏試驗(yàn)論證的基礎(chǔ)，期待更多的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證，尤其在怎樣、何時(shí)啟動(dòng)降階梯治療以及治療療程等方面需進(jìn)一步闡明。