地黃飲子對輕度阿爾茨海默病患者認知功能的影響

張 娜 王 樂 馬 濤 陳志剛 李楠楠

1.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院腦病一科，北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院科研處，北京 100078

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）隱襲起病，表現(xiàn)為進行性智能下降，常伴人格改變，是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病。由于該病多發(fā)生于老年人（70 歲以上）［1］，故社會趨向老齡化的同時，其發(fā)病率也顯著升高［2］?！?015 世界阿爾茨海默病報告》［3］中提示：截至2014 年，全世界范圍內的AD 患者已經(jīng)超過4600 萬人，預計到2050 年全球AD 患者人數(shù)將會超過1.32 億。中國AD 患者人數(shù)約占全球AD 患者總數(shù)的1/4，是全球AD 患者人數(shù)最多的國家［4］。AD 是危害人類健康，制約社會經(jīng)濟發(fā)展的重大疾病，研究其有效防治方法意義重大［5］。

AD 發(fā)病機制有各種學說，目前還沒有藥物可以將其治愈［6-7］。該病西醫(yī)主要治療方法為抗精神病藥物、改善腦代謝等藥物等，無法根治，療效欠佳［8］，但是中醫(yī)藥治療AD 療效突出［9-10］。謝芳等［11］復習文獻后歸納得出，大量臨床研究證明了地黃飲子對于AD 患者療效確切。馬天舒［12］將150 例AD 患者隨機分為地黃飲子治療組和多奈哌齊對照組，研究發(fā)現(xiàn)與對照組比較，地黃飲子治療組總有效率顯著提高，日常生活活動（ADL）評分、長谷川癡呆量表（HDS）評分、簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分也顯著提高（P＜0.05），認為加減地黃飲子可以顯著提高AD 患者的認知功能和生活質量。賈茜等［13］將93 例AD 患者隨機分為地黃飲子治療組和多奈哌齊對照組，研究發(fā)現(xiàn)與對照組比較，地黃飲子治療組不良反應發(fā)生率更低、總有效率更高、HDS 評分、MMSE 評分顯著提高（P＜0.05），認為地黃飲子加減能夠明顯改善AD 患者高級智能且不良反應更少。實驗研究方面，謝寧等［14］研究認為，地黃飲子對于腎虛痰濁阻竅型AD 有著良好療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院（以下簡稱“我院”）醫(yī)學倫理委員會同意，收集2017 年12 月～2018 年12 月就診于該醫(yī)院門診及住院的50 例輕度AD 患者。由神經(jīng)內科2 名副主任醫(yī)師以上職稱者各自判斷患者是否符合入組標準。入組后隨機化（采用抽簽法）分為中藥治療組和西藥對照組各25 例。50 例輕度AD 患者，其中男21 例，女29 例。中藥治療組患者男10例，女15 例；年齡61～78 歲，平均（67.84±8.28）歲。西藥對照組患者男11 例，女14 例，年齡62～80 歲，平均（68.08±9.26）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組標準

AD 的臨床診斷參考第5 版美國精神病協(xié)會《精神障礙的診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM-Ⅴ）［15］中有關AD 的診斷標準。關于AD 程度評定，本研究依據(jù)臨床癡呆評定量表（CDR）評定AD 患者的病情程度，CDR 1.0評定為輕度AD 患者入組。關于中醫(yī)病名診斷標準，我們依據(jù)《老年呆病的診斷、辨證分型及療效評定標準》［16］（1990 年5 月中華全國中醫(yī)學會老年醫(yī)學會老年癡呆研討會制定）進行病名診斷。納入標準：①符合診斷標準，CDR 評分1.0；②年齡60～85 歲，性別不限；③Hachinski量表評分≤4 分；④接受3 個月中藥治療、配合相關檢查；⑤簽署知情同意書。排除標準：①血管性癡呆或其他原因所致癡呆者；②因如語言障礙或重度聽、視覺障礙等原因無法完成量表測評者；③精神障礙；④患有嚴重肝腎功能障礙者、急性心肌梗死、上消化道出血等病情危重者。

1.3 研究方法

本研究共納入50 例輕度AD 患者，均給予患者教育。采用抽簽法將所有入組患者隨機化分為中藥治療組及西藥對照組（各25 例）。中藥治療組予地黃飲子加減（藥味加減不超過3 味且君藥不可減去）（我院顆粒藥房康仁堂藥業(yè)），西藥對照組予安理申（鹽酸多奈哌齊10 mg，每晚1 次口服），兩組治療周期均為3個月，期間合并疾病的藥物（如抗血小板聚集藥物、抗凝藥物、降壓降糖藥等）繼服。測評所有患者MMSE、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、ADL 定向力分值（入組當天、治療3 個月兩個時點），分析治療前后中藥治療組和西藥對照組各項量表總分及其中每項條目分值的改變，評定地黃飲子治療輕度AD 的效果。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0進行結果統(tǒng)計分析。計量資料先進行正態(tài)性檢驗，不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位間距）［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的MMSE 評分比較

兩組治療前MMSE 量表比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，西藥對照組MMSE 量表變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），中藥治療組計算力、回憶、語言及量表總分分值升高，且顯著高于西藥對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后的MoCA 評分比較

兩組治療前MoCA 量表比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，西藥對照組MoCA 量表變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），中藥治療組視空間與執(zhí)行功能分值、注意力分值、語言分值、延遲回憶分值以及量表總分分值升高，且顯著高于西藥對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），抽象思維分值升高，且高于西藥對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后的MMSE 評分比較［分，M（P25，P75）］

2.3 兩組治療前后ADL 定向力分值比較

兩組治療前ADL 定向力分值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組ADL定向力分值變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組患者治療前后的MoCA 評分比較［分，M（P25，P75）］

表3 兩組治療前后ADL 定向力分值比較［分，M（P25，P75）］

3 討論

AD 是現(xiàn)代臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，以神經(jīng)元纖維纏結、老年斑、海馬椎體細胞顆粒空泡變性及神經(jīng)元缺失為特征性病理改變。中老年期隱襲起病，逐漸出現(xiàn)認知功能下降，常出現(xiàn)人格改變，最終嚴重影響患者生活工作能力，病程可達5～10 年且不能逆轉［17-18］。西藥只可輕微改善輕度AD 患者的認知功能，無法延緩該病的自然發(fā)展加重過程［19］。鹽酸多奈哌齊屬于第2 代膽堿酯酶抑制劑，是AD 西醫(yī)治療的一線用藥［20］，但這個藥存在或輕或重的不良反應，所以臨床使用存在局限性［21-23］。因此探討其中藥治療具有重要意義。中醫(yī)理論體系中的辨證論治與整體觀念是其兩大特征。歷代古籍記載者豐富的臨床有效病例，表明中醫(yī)藥治療AD 效果良好。

“呆病”“健忘”“善忘”“癡呆”“愚癡”“不慧”是AD在傳統(tǒng)中醫(yī)古籍中記載的病名。在古今的理論研究和臨床實踐基礎上，認為AD 病機是“腎虛髓虧、痰濁內阻”，這與張占軍等［24］所主張“腎精虧虛、濁毒內蘊”是AD 核心病機相一致。逐一分析，“腎虛”“髓虧”“痰濁”都是AD 患者的癥候要素。①大量中醫(yī)古籍記載表明腎虛與AD 發(fā)病的關系密切?！端貑枴ば魑鍤狻罚?5］記載：“心藏神、腎藏志”。清·程鐘齡《醫(yī)學心悟》記載：“腎主智，腎虛則智衰”《素問·陰陽應象大論》記載“腎主骨生髓”。②大量中醫(yī)古籍記載表明髓虧與AD 發(fā)病的關系密切?！鹅`樞·海論》：“腦為髓之?！?。清·王清任《醫(yī)林改錯》［26］記載：“高年無記性者，腦髓漸空”、“腦為元神之府，靈機記憶在腦不在心”。③大量中醫(yī)古籍記載表明痰濁內阻與AD 發(fā)病的關系密切?！妒颐劁洝酚涊d“痰氣最盛，呆氣最深”。元·朱丹溪《丹溪心法·健忘》［27］記載“健忘……亦有痰者”。綜上所述，AD 的核心病機是腎虛髓虧、痰濁內阻。AD 的主要治法是益腎添精、化痰開竅。張麗等［28］研究認為，該病核心治法是補腎陽、滋腎陰、化痰開竅，代表方為地黃飲子。

地黃飲子諸藥配伍，能夠提高患者的認知功能，且組方平和，安全可靠，未見不良反應［29-32］。藥理學實驗證明［33］，地黃飲子能夠防止神經(jīng)細胞的凋亡，提高腦實質中Bax 和Bcl-2 mRNA 的表達。本研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子明顯改善了輕度AD 患者認知功能障礙，尤其是明顯提高了患者的回憶能力、語言能力、計算力、視空間與執(zhí)行功能、注意力、抽象思維能力。李彩云等［34］通過臨床研究證明益腎化痰法對于AD 患者健忘、智能減退、反應遲鈍等臨床表現(xiàn)具有突出的療效，與本研究結果相符。

中醫(yī)古籍中《素問·靈蘭秘典論》中有云“腎者，作強之官，伎巧出焉”，清代醫(yī)家張志聰注曰：“腎藏志，志立則強于作用，能作用于內，則技巧施于外矣”，《黃帝內經(jīng)大詞典》中注解為“伎巧：伎同‘技術’。技巧，技藝。伎巧：表現(xiàn)在技藝方面的巧妙技能”［35］。中醫(yī)現(xiàn)代文獻中崔遠武等［36］提出“作強之官”的意思是腎臟對于人類認知事物、學習記憶具有重要作用，“伎巧”是指記憶能力、語言表達能力、計算力、操作執(zhí)行功能、注意力、理解、判定以及抽象思維等認知技巧。崔遠武認為腎臟作為“作強之官”無法讓“伎巧”合理運轉的核心環(huán)節(jié)恰恰就是“腎虛髓虧”。王峰［37］也提出“伎巧”是指才干、技能，腎臟正是負責統(tǒng)管這些才干、技能的“作強之官”。這里理論依據(jù)也很好地解釋了本研究中地黃飲子為何能夠明顯地提高輕度AD 患者的回憶能力、語言能力、計算力、視空間與執(zhí)行功能、注意力、抽象思維能力。

今后研究應加大樣本量進一步探索地黃飲子治療輕度AD 的效果，并且可以針對患者中醫(yī)癥狀（智能相關癥狀以及全身癥狀）進行進一步深入研究。