復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合瑞舒伐他汀對急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后左心室重構(gòu)及心肌纖維化的影響

許小進 張一炎 張?zhí)K潔 龔覺曉 婁 彬 谷明林 于圣永

江蘇省中醫(yī)藥研究院心血管科，江蘇南京 210028

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療急性心肌梗死（AMI）的重要手段，能夠快速、有效恢復(fù)梗死罪犯血管再通，重建缺血心肌的血供［1］。臨床研究表明，AMI后左心室重構(gòu)（LVR）是影響心功能及臨床預(yù)后的主要因素之一［2］。LVR 的病理改變主要包括心肌細胞肥大、壞死、凋亡過程與成纖維細胞增生、心肌間質(zhì)纖維化兩個方面［3］。瑞舒伐他汀是一種他汀類藥物，具有調(diào)節(jié)血脂、抑制炎性反應(yīng)及穩(wěn)定斑塊等作用，被廣泛應(yīng)用于AMI 患者術(shù)后治療［4］。中醫(yī)藥在AMI 及相關(guān)并發(fā)癥的防治中已獲得良好效果，復(fù)方丹參滴丸作為一種含有三七、丹參等成分的復(fù)方中藥制劑，已被證實具有改善心肌缺氧缺血、心肌再灌注以及血運重建等作用，在AMI 輔助治療中應(yīng)用較多［5］。本研究對AMI 患者在PCI 術(shù)后應(yīng)用瑞舒伐他汀和復(fù)方丹參滴丸評價其對患者LVR 及心肌纖維化的防治作用?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月～2018 年6 月于江蘇省中醫(yī)藥研究院（以下簡稱“我院”）行PCI 治療的AMI 患者80 例，按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，各40 例。納入標(biāo)準：①符合《急性心肌梗死診斷和治療指南》［6］中AMI 的診斷標(biāo)準，且符合《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》［7］中PCI 的適應(yīng)證；②中醫(yī)診斷符合《胸痹心厥（冠心病心肌梗塞）急癥診療規(guī)范》［8］中“胸痹心厥”的診斷標(biāo)準；③年齡35～75 歲；④PCI 治療并成功者；⑤術(shù)前Killip 分級［9］為Ⅰ～Ⅲ級；⑥自愿參與臨床試驗并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準：①先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病及嚴重心臟瓣膜病者；②合并嚴重肝、腦、肺、腎功能障礙及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)原發(fā)病者；③血容量不足、嚴重心律失常及心原性休克者；④合并腦卒中、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及嚴重精神疾病者；⑤過敏性體質(zhì)或多藥過敏者。觀察組男22 例，女18 例；平均年齡（56.85±6.71）歲；既往吸煙史29 例；Killip 分級Ⅰ級25 例，Ⅱ級10 例，Ⅲ級5 例；廣泛前壁梗死23 例，下壁梗死12 例，側(cè)壁梗死5 例。對照組男24 例，女16 例；平均年齡（55.92±6.64）歲；既往吸煙史25 例；Killip 分級Ⅰ級26 例，Ⅱ級9 例，Ⅲ級5 例；廣泛前壁梗死26 例，下壁梗死11 例，側(cè)壁梗死3 例。兩組性別、年齡、吸煙史、Killip 分級、梗死部位比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

兩組患者均在PCI 術(shù)后經(jīng)冠脈造影顯示罪犯血管再通后，按照《急性心肌梗死診斷和治療指南》［6］進行規(guī)范化西醫(yī)治療，即予以抗血小板治療，阿司匹林（北京太洋藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：25 mg/粒，生產(chǎn)批號：20140516）口服，100 mg/次，1 次/d；氯吡格雷（武漢武藥制藥有限公司，規(guī)格：25 mg/片，生產(chǎn)批號：201 41102）口服，75 mg/次，1 次/d。在無用藥禁忌的情況下，使用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等，合并高血壓病、糖尿病者予以對癥治療控制血壓、血糖。在此基礎(chǔ)上，對照組予以瑞舒伐他汀鈣片［阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司，規(guī)格：2.5 mg/片，生產(chǎn)批號：20131223］口服，10 mg/次，1 次/d。觀察組則在對照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸（天士力制藥集團股份有限公司，規(guī)格：27 mg/丸，生產(chǎn)批號：20140721）口服，10 丸/次，3 次/d。4 周為1 個療程，所有患者均連續(xù)服藥6 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候評分 治療前后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［10］對中醫(yī)主次癥進行半定量評分。主癥：胸痛、胸悶、怔忡，按無、輕、中、重、極重度以0、2、4、6、8 分5 級評價；次癥：頭痛、納呆、青黯、形胖、痰多、頭重等按無、輕、中、重度以0、1、2、3、4 分5 級評價，口黏、身困按無、有以0、2 分評價；舌象：舌質(zhì)暗或有瘀斑或舌下靜脈迂曲，舌苔膩或滑，按無、有以0、3 分計；脈象：脈弦澀或弦滑或結(jié)、代、促，按無、有以0、6 分計。計算各項得分之和，總分越高表示病情越重。

1.3.2 心臟超聲檢查 治療前后，采用Philips IE33 彩色多普勒超聲診斷儀（北京東方邁潤醫(yī)療器械有限公司）進行檢查，探頭頻率3.0 NHz，檢測并記錄左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD），測算左室重構(gòu)指數(shù)（LVRI），比較各時間點超聲心動圖指標(biāo)變化情況。

1.3.3 實驗室指標(biāo)檢查 治療前后，晨取空腹靜脈血5 mL，3000 r/min 離心15 min，離心半徑12 cm，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）水平，比較治療前后血清MMP-9、TGF-β1、CTGF 變化情況。

1.4 療效判定標(biāo)準

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［10］擬定療效標(biāo)準。顯效：胸痛、心悸、呼吸困難等臨床癥狀基本消失或明顯緩解，中醫(yī)證候積分降低＞90%，心電圖ST抬高段回落＞50%，缺血性倒置T 波恢復(fù)直立，下移ST 段回升＞0.1 mV；有效：臨床癥狀改善或有緩解，中醫(yī)證候積分降低70%～90%，心電圖ST 改善0.05～0.1 mV，主導(dǎo)聯(lián)T 波變淺＞50%；無效：未達上述標(biāo)準或病情加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前，對照組中醫(yī)證候積分為（32.97±6.05）分，觀察組為（34.11±6.17）分，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對照組中醫(yī)證候積分為（22.87±4.11）分，觀察組為（18.12±4.13）分，兩組均較治療前顯著降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后心臟超聲指標(biāo)比較

治療前兩組心臟超聲指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF 較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）；治療后，兩組LVEDD、LVESD 較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)比較

治療前兩組實驗室指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清MMP-9、TGF-β1 及CTGF 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者治療前后心臟超聲指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后心臟超聲指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組治療后比較，#P＜0.05。LVEF：左室射血分數(shù)；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVESD：左室收縮末期內(nèi)徑

表3 兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組治療后比較，#P＜0.05。MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長因子-β1；CTGF：結(jié)締組織生長因子

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療期間，兩組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

LVR 是AMI 后常見病理變化，可導(dǎo)致左室進行性擴大以及外形異常變化，引起左室收縮功能下降［11-13］。心肌纖維化過程是多種分子作用的結(jié)果，心肌組織內(nèi)成纖維細胞增殖，產(chǎn)生膠原纖維等分子替代壞死心肌組織，既往研究認為TGF-β1 通路及其產(chǎn)物CTGF 與該過程高度相關(guān)［14-15］。TGF-β1 可與細胞膜上TβR 受體結(jié)合，形成二聚體后激活胞內(nèi)生理過程，TGF-β1-TβRⅢ復(fù)合體可介導(dǎo)細胞生長和增殖調(diào)節(jié)，活化TGF-β1 還能通過介導(dǎo)Smad2/3 通路磷酸化，誘導(dǎo)成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，導(dǎo)致纖維化發(fā)生［16］。MMP-9 是Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路下游分子，屬于MMPs 家族，能起到肽鏈水解的作用，降解包括彈力纖維在內(nèi)的多種細胞外基質(zhì)［17］。研究發(fā)現(xiàn)在AMI 術(shù)后患者中，MMP-9 活性異常，會導(dǎo)致心肌膠原過度降解，加重心肌重塑，導(dǎo)致心肌廣泛纖維化發(fā)生［18-20］。

復(fù)方丹參滴丸是由中藥丹參、三七與冰片組成，三藥配伍具有活血化瘀、理氣止痛等功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，復(fù)方丹參滴丸中的三七、丹參均具有抗血小板聚集、抗凝血及鈣拮抗效應(yīng)，具有一定的心肌保護效應(yīng)［21-22］。他汀類藥物能夠延緩或改善AMI 后LVR，降低遠期心血管事件發(fā)生風(fēng)險，已成為PCI 術(shù)后重要輔助用藥之一。瑞舒伐他汀是一種相對較新的他汀類藥物，具有強效調(diào)脂作用并兼具穩(wěn)定脂斑、抗炎等作用，被證實在延緩MAI 后LVR 及心功能不全的發(fā)生及發(fā)展具有積極效應(yīng)［23-25］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率高于對照組；治療后，兩組中醫(yī)證候積分較治療前明顯下降，且觀察組低于對照組；治療后，兩組LVEF 較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組，LVEDD、LVESD 較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組。提示在應(yīng)用瑞舒伐他汀的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸能夠更好地改善患者的臨床癥狀，提高臨床療效，一定程度延緩心室重構(gòu)，兩藥合用具有療效協(xié)同作用。原因是復(fù)方丹參滴丸能夠抑制ATP 分解或提高H+-ATP 酶活性而提高心肌細胞中ATP 含量，有效緩解或逆轉(zhuǎn)缺血心肌細胞的代謝異常狀態(tài)，提高心肌細胞的耐缺氧、耐缺血能力，從而保護心肌，促進PCI 術(shù)后心功能的恢復(fù)。而瑞舒伐他汀主要依靠抗炎、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等而發(fā)揮心肌保護效應(yīng)，對已經(jīng)發(fā)生的LVR 緩解作用有限。

本研究中，兩組治療后血清MMP-9、TGF-β1、CTGF 水平較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組。這可能與復(fù)方丹參滴丸中丹參、三七的主要活性成分人參皂苷與丹參酮ⅡA 均具有抗心肌缺血、抗血小板聚集及心肌細胞保護作用，可緩解或抑制心肌缺氧缺血等所致心肌纖維化有關(guān)［26］。三七的主要活性成分人參皂苷Rb1 也可有效抑制AngⅡ的活性及NF-κB 通路等，從而抑制TGF-β 分泌通路，抑制大鼠的LVR和心肌纖維化進程［27］。張怡等［28］研究顯示，復(fù)方丹參片能夠下調(diào)心力衰竭大鼠心肌組織中AT1、MMP-2 和MMP-9表達而上調(diào)AT2 表達，抑制心肌細胞凋亡及心肌纖維化進程，從而抑制LVR 和心肌梗死進程，與本研究結(jié)論相符。

綜上所述，AMI 行PCI 術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸和瑞舒伐他汀能夠有效改善臨床癥狀，并能一定程度延緩LVR 及心肌纖維化進程。