不同亞型抑郁障礙自發(fā)及誘發(fā)腦電研究進(jìn)展*

抑郁障礙(Major Depressive Disorder，MDD)是高患病、高復(fù)發(fā)、高致殘、高自殺和負(fù)擔(dān)沉重的精神疾病與公共衛(wèi)生問題，終生患病率為10%～20%，自殺率15%～20%[1,2]。由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，為了更好地進(jìn)行個體化治療，可以分為不同的亞型。根據(jù)最新的美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ifth Edition，DSM-5)，抑郁障礙可根據(jù)其臨床特征的差異進(jìn)行不同的標(biāo)注，其中最常見的包括伴焦慮痛苦、伴憂郁特征、伴非典型特征、伴混合特征、伴精神病性特征等[3]。

1 抑郁障礙亞型

1.1 臨床特征分類方法

1.1.1 伴憂郁特征 伴憂郁特征(With melancholic features)的抑郁障礙主要表現(xiàn)為興趣和樂趣的喪失，對令人愉悅的事物缺乏應(yīng)有的反應(yīng)、做事缺乏動力、幾乎不參與任何活動。還存在晨重夜輕、睡眠不佳、食欲減退、體質(zhì)量減輕的問題。相比其他亞型，伴憂郁特征的患者自殺風(fēng)險更高、復(fù)發(fā)風(fēng)險也更高[4]。

1.1.2 伴非典型特征 伴非典型特征(With atypical features)的抑郁障礙主要表現(xiàn)為具有情感反應(yīng)，或者伴有明顯的體質(zhì)量增加或食欲增加、嗜睡、自覺軀體沉重(主要在手臂或者腿部有鉛樣沉重感)、長時間社會功能受損[5]。非典型特征的抑郁障礙通常在低年齡段發(fā)作，女性患者約為男性的2～3倍。非典型特征的抑郁障礙比典型抑郁有更多的共病，包括：社交恐懼癥、雙相情感障礙、飲食障礙和物質(zhì)依賴。非典型抑郁障礙患者會表現(xiàn)出更多的低自尊、社交焦慮以及品行障礙的問題[6]。非典型特征的患者癥狀復(fù)雜，臨床鑒別上更加困難。

1.1.4 伴精神病性特征 伴精神病特征(With psychotic features)的抑郁障礙一般占重度抑郁障礙患者的19%～25%，癥狀比較嚴(yán)重，存在與憂郁狀態(tài)不一致的幻覺或妄想，患者一般伴有較強的自殺觀念，治療效果不佳，有重性精神病的陽性家族史，且復(fù)發(fā)率較高[8]。伴精神病性的抑郁障礙是重性抑郁障礙中比較難治的亞型。

1.1.5 伴混合特征 伴混合特征(With mixed features)的抑郁障礙是指在抑郁發(fā)作的狀態(tài)下，患者表現(xiàn)出類似輕躁狂或者躁狂的癥狀。在臨床上一般表現(xiàn)為心境高漲、自我夸大、精力充沛、沖動行為等[9]。伴混合特征抑郁障礙的臨床特征與伴非典型特征抑郁障礙相類似，因此鑒別診斷非常重要。

1.2 其他分類方法 Sharpley CF等[10]根據(jù)抑郁障礙患者的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)通路的不同，將抑郁障礙分為抑郁心境(Depressed Mood)、快感喪失型抑郁(Anhedonia Depression)、認(rèn)知癥狀突出型抑郁(Cognitive Depression)、軀體癥狀突出型抑郁(Somatic Depression)。隨著功能磁共振技術(shù)(fMRI)和生物標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展，有研究者通過分析抑郁障礙患者額葉紋狀體和邊緣系統(tǒng)的關(guān)系，將抑郁障礙亞型通過生物學(xué)方法分類，分成4個神經(jīng)生理學(xué)亞型，這些亞型是由邊緣和額紋狀體網(wǎng)絡(luò)中不同的功能失調(diào)連接模式定義的，是對傳統(tǒng)分類方法的超越[11]。

2 腦電圖

腦電圖(Electroencephalogram，EEG)是由腦皮層神經(jīng)元突觸后電位同步總和的表現(xiàn)，在人們無刺激和清醒放松狀態(tài)下記錄的EEG被稱為靜息態(tài)EEG[12]。EEG捕捉自發(fā)腦電，反映了大腦皮層神經(jīng)元細(xì)胞群自發(fā)性和節(jié)律性的電生理活動，包含了大量生理與病理的信息，因此EEG在臨床上有著廣泛的應(yīng)用[13]。

依據(jù)EEG信號波幅、功率等參數(shù)所繪制的腦電圖已經(jīng)在一些精神疾病的診斷中占有重要地位。另外，研究者可以基于EEG的信號來檢測大腦的活動狀態(tài)。Bruder GE等[14]對比了25例焦慮型抑郁障礙患者和26名健康被試的EEG，發(fā)現(xiàn)焦慮型抑郁障礙患者的右半球大腦α波活動明顯少于左半球。Manna CB等[15]采用言語(詞發(fā)現(xiàn))和空間(點定位)的神經(jīng)認(rèn)知任務(wù)，對比了14例高焦慮抑郁障礙患者、14例低焦慮抑郁障礙患者以及21名健康對照的EEG差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高焦慮組在空間任務(wù)中右側(cè)中央?yún)^(qū)和頂葉區(qū)的激活程度比左側(cè)大，相反，低焦慮組在言語任務(wù)中左額葉和中樞激活更多。這些研究都證明了，焦慮型抑郁障礙會增加患者不對稱的半球活動，且這些節(jié)律性活動大多持續(xù)出現(xiàn)在右半球。

除了對個體的高級認(rèn)知功能的檢測，EEG也能反映個體對決策的反應(yīng)和情緒的變化。Stewart AS等[16]記錄了34名健康對照、48例非憂郁型抑郁障礙患者以及17例憂郁型抑郁障礙患者的腦電圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在獎賞處理的最后階段，憂郁型抑郁障礙患者和非憂郁型抑郁障礙患者的后腦EEG表現(xiàn)出不對稱性，且憂郁型患者的右后腦活動相對較低，非憂郁型患者的左后腦活動相對較低?？梢姺菍ΨQ性是抑郁障礙患者獎賞加工的異常標(biāo)志。

3 不同亞型抑郁障礙的腦誘發(fā)電位

腦誘發(fā)電位是指接收到人為施加特定刺激(一般指聲、光、電刺激)產(chǎn)生的腦電信號電位的變化。腦誘發(fā)電位在臨床的抑郁障礙發(fā)病機制的研究、亞型分類研究中都起到很關(guān)鍵的作用。常用的腦誘發(fā)電位包括：視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位、軀體感覺誘發(fā)電位和事件相關(guān)電位[17]。

3.1 視覺誘發(fā)電位 視覺誘發(fā)電位(Visual Evoked Potentials，VEPs)是從視覺皮層上提取的腦電信號，VEPs功能的實現(xiàn)是基于所有層次的功能完整性，包括眼睛、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、光輻射和枕皮層[18]。

VEPs屬于皮層電位，一定程度上可以反映出患者的精神狀態(tài)，因此VEPs的指標(biāo)可以用作抑郁障礙亞型分類的參考標(biāo)準(zhǔn)之一。Fotiou F等[19]對50例抑郁障礙患者進(jìn)行VEPs的記錄，其中14例是伴非典型特征的患者，16例是伴憂郁特征的患者，32例是伴軀體癥狀的患者，9例是伴混合特征的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：伴非典型特征的患者N80和P100潛伏期明顯縮短，而伴憂郁特征的患者N80和P100潛伏期明顯延長?？梢姴煌瑏喰突颊叩腣EPs指標(biāo)會呈現(xiàn)明顯的不同，VEPs對于抑郁障礙的分型有一定的參考價值。

國務(wù)院相關(guān)文件曾對游學(xué)活動作過粗略分類，凡在學(xué)期內(nèi)進(jìn)行的稱為研學(xué)旅行，學(xué)期外進(jìn)行的叫夏、冬令營。國家對游學(xué)產(chǎn)業(yè)的支持力度逐年增大。研學(xué)旅行試點工作從2013年起先后在上海、安徽、陜西、重慶、新疆等8個省(區(qū)、市)啟動，有574所學(xué)校、60多萬名學(xué)生參加。有關(guān)教育專家認(rèn)為：研學(xué)旅行在推動培養(yǎng)學(xué)生集體觀念、生活技能、實踐能力和創(chuàng)新精神的同時，也促進(jìn)了國內(nèi)旅游業(yè)的增長。但在實際操作過程中，由于研學(xué)旅行項目存在一定安全風(fēng)險，一些地方政府有所顧慮，推進(jìn)速度并不理想。不過，夏冬令營發(fā)展勢頭卻比較樂觀。

另外，VEPs還可以用來檢測患者的情緒識別功能及其他高級認(rèn)知功能。劉紀(jì)猛等[20]選取28例伴憂郁特征抑郁障礙患者和31名健康人，讓他們接受面孔情緒識別任務(wù)并檢測他們在執(zhí)行任務(wù)時的VEPs。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于健康被試組，患者組的頭顱局部N170潛伏期差異顯著，而N170波幅差異不顯著?？梢姲閼n郁特征的患者在發(fā)作期對于不同情緒的面孔認(rèn)知加工有損害，其高級認(rèn)知功能受損。

上述研究表明，VEPs在研究中可以用作抑郁障礙亞型的區(qū)分技術(shù)，同時也可以用作患者認(rèn)知功能水平的監(jiān)測。但對于存在視力損傷或者注意不良問題的患者，由于無法對刺激進(jìn)行良好的反應(yīng)，VEPs并不是研究的首選。

3.2 聽覺誘發(fā)電位 響度依賴性聽覺誘發(fā)電位(Loudness Dependence of Auditory Evoked Potentials，LDAEP)是一種具有穩(wěn)定性的檢查方法，主要利用聲音刺激患者做出反應(yīng)，在臨床研究中運用較多，尤其是在血清素活動水平的監(jiān)測方面非常敏感，高血清素活性表現(xiàn)為低振幅的LDAEP[21]。

由于自殺行為與患者體內(nèi)血清素水平密切相關(guān)，因此LDAEP的水平常作為評估抑郁障礙患者自殺傾向的標(biāo)志。Lee SH等[22]選取了53例伴非典型特征的抑郁障礙患者和68例伴憂郁特征的抑郁障礙患者，用5種不同的聲音強度(55、65、75、85、95dB)對患者進(jìn)行刺激，記錄LDAEP。試驗結(jié)果表明，伴非典型特征患者的LDAEP值較伴憂郁特征的患者高。由此可以證明，伴非典型特征的患者血清素能活性相對不足，LDAEP反映了情緒表現(xiàn)。情緒脆弱性引起的血清素活性的短暫下降可能導(dǎo)致伴非典型特征患者的自殺傾向。

不同亞型的抑郁障礙患者對于自殺的意念也是不同的，除了臨床癥狀上的不同，患者的生理活動上也會反映出不同。Paul B等[23]選取了14例伴憂郁特征的抑郁障礙患者和13例其他亞型的抑郁障礙患者，用強度依賴性聽覺誘發(fā)電位(Intensity Dependence of Auditory Evoked Potential，IDAEP)對他們進(jìn)行測評。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伴憂郁特征患者的IDAEP坡度小于其他亞型患者的坡度。IDAEP和血清素活動水平有很大的相關(guān)性，血清素的活動水平越高，IDAEP的坡度也就越小，與LDAEP大致相似。檢測結(jié)果可以表明患者自殺風(fēng)險的高低，醫(yī)生可以根據(jù)檢測結(jié)果決定患者是否需要盡快接受藥物治療，而這作為客觀的指標(biāo)具有較高的可參考性。

聽覺誘發(fā)電位中最常見的就是LDAEP，它在血清素的監(jiān)測方面有著極高的敏感性，對細(xì)微的變化也能有效應(yīng)答。因此醫(yī)生可以借助LDAEP的水平來判斷患者潛在自殺風(fēng)險的高低，能對藥效進(jìn)行及時的監(jiān)測分析，從而選擇最佳療法。LDAEP的應(yīng)用對抑郁障礙的個體化治療提供了新的思路。

3.3 事件相關(guān)電位 事件相關(guān)電位(Event-related Potential，ERP)是一種特殊的腦誘發(fā)電位，它是個體接受某項刺激(視覺、聽覺或觸覺)后產(chǎn)生的誘發(fā)電位，反映了患者認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理變化。常見的ERP技術(shù)包括P300、N400、關(guān)聯(lián)性負(fù)變(Contingent Negative Variation，CNV)和失配性負(fù)波(Mismatch Negativity，MMN)。此外，還有P50、P200、N100等[24]。

ERP在研究中應(yīng)用廣泛，目前臨床上使用最多的是P300，它是ERP的一個內(nèi)源性成分，對患者認(rèn)知功能障礙尤其是執(zhí)行功能損害的嚴(yán)重程度能夠有效評價。P300是一種比較穩(wěn)定的指標(biāo)，除了能作為認(rèn)知功能的評價工具，對抑郁障礙的臨床治療也有一定的指導(dǎo)意義[25]。在不同亞型抑郁障礙的分型上，P300可以檢測出不同亞型患者之間的電生理差異。Santosh PJ等[26]對20例伴精神病性的抑郁障礙患者和20例其他亞型的抑郁障礙患者進(jìn)行P300的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴精神病性的患者P300的波幅偏低。

在臨床研究中，ERP與生化指標(biāo)的結(jié)合是一種常見的研究方法。姚麗敏等[27]選取45例伴焦慮特征的抑郁障礙患者和50例其他亞型的患者，檢查他們的P300潛伏期和波幅，并測定其血清游離和總?cè)饧谞钕僭彼?FT3、T3)、甲狀腺素(FT3、T3)以及雌二醇(E2)、睪酮(TESTO)等激素水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者的認(rèn)知功能損害和甲狀腺激素、性激素水平以及焦慮水平相關(guān)。

ERP最主要的功能是檢測患者的認(rèn)知功能，ERP的指標(biāo)與大腦的活動密切相關(guān)，可以廣泛結(jié)合視覺、聽覺的刺激進(jìn)行臨床研究。Qiao Z等[28]對24例伴焦慮特征的抑郁障礙患者和24位健康被試進(jìn)行oddball測試，記錄他們的聽覺MMN，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者組大腦前中額區(qū)的MMN波幅只在延時的情況下降低，而短時情況下兩組的MMN波沒有差異，這證明了患者在前意識信息加工上并無缺損。對于接受物理治療的患者，ERP可以作為療效檢測的方法之一。Choi KM等[29]選取了18例伴憂郁特征的抑郁障礙患者，對他們進(jìn)行為期3周的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療，然后對他們的腦電信號進(jìn)行采集分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P200的波幅有了明顯的提高，這說明rTMS在患者的左前腦回區(qū)域有明顯的治療效果。

ERP一般用于患者認(rèn)知功能的檢測，能識別抑郁障礙患者的認(rèn)知缺損程度，在情緒識別、感知覺測試中的表現(xiàn)尤為突出。ERP也能反映抑郁障礙狀的特異程度，這對抑郁障礙的亞型分類很有幫助。另外，ERP對于其他檢測方法具有較好的兼容性，可以結(jié)合生化等其他方法以達(dá)到更全面精確的檢查結(jié)果。ERP受限于自身的空間分辨率，未來的研究中可以搭配其他影像學(xué)檢測方法，如CT、fMRI等。

3.4 錯誤相關(guān)負(fù)電位 錯誤相關(guān)負(fù)電位(Error-related Negativity,ERN)是個體在識別正確刺激任務(wù)范式中給出錯誤應(yīng)答后50～100 ms之間出現(xiàn)的一個較大的負(fù)電位。ERN可以有效反映人腦對自身錯誤行為的監(jiān)測，是一種高級的認(rèn)知功能。由于抑郁障礙患者對環(huán)境中負(fù)性因素有著更高的敏感性，對信息的加工往往也是負(fù)性的，因此ERN在抑郁障礙患者的相關(guān)研究中是一種有價值的神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)[30]。

Weinberg A等[31]選取了處于緩解期的伴憂郁特征抑郁障礙患者29例(rMD組)、其他亞型抑郁障礙患者56例(rNMD組)以及健康對照組被試81名(HC組)，檢測他們對獎賞的神經(jīng)反應(yīng)。實驗通過博弈范式記錄患者對于收益與損失反應(yīng)的ERN數(shù)據(jù)。相對于HC組和rNMD組的患者，rMD組患者的主要特征是對于獎勵反應(yīng)的遲鈍。結(jié)果可以表明，對獎勵的遲鈍反應(yīng)是伴憂郁特征抑郁障礙患者的一個確切特征。

ERN在臨床研究中多用于患者的認(rèn)知測試，尤其在精神運動性遲滯方面，兩者相關(guān)性非常高。ERN對錯誤反應(yīng)后的再次反應(yīng)時長有一定的預(yù)測作用，反映個體對自身錯誤的監(jiān)測過程，有較高的研究價值。

4 小結(jié)

大量過往研究均證實了EEG在探測抑郁障礙個體腦功能活動的異常中有一定的效果，但并沒有臨床研究證實EEG能成為抑郁障礙確診的手段和抑郁障礙亞型的分型手段，其原因就在于很多異于正常人的腦電特征并非抑郁障礙患者特有[32]。今后的臨床研究中，可以再對不同患者的EEG進(jìn)行更加微觀的研究，以期找到EEG作為抑郁障礙診斷及分型的證據(jù)，為以后的診斷和治療提供新思路、新方法。

腦誘發(fā)電位是臨床上應(yīng)用很廣泛的電生理方法，大致可以分為以下幾種用途：第一，用作抑郁障礙的鑒別檢查手段；第二，區(qū)分抑郁障礙的幾種亞型；第三，用于抑郁障礙臨床藥理研究；第四，檢測抑郁障礙患者的認(rèn)知功能水平。腦誘發(fā)電位包含的方法很多，但是具體針對抑郁障礙亞型的研究還比較少，部分研究的結(jié)果也顯示出不一致性，這主要反映出抑郁障礙亞型特異性的變化。之前有研究證明，ERP對于抑郁障礙和焦慮障礙的區(qū)分仍存在各種缺陷，因此，ERP對抑郁障礙的診斷價值仍然需要其他臨床研究的支持[33]。

ERP在研究的精度上并不如影像學(xué)檢查，而且大多數(shù)情況下需要患者密切的配合才能獲得準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。由于EEG和ERP檢查的經(jīng)濟(jì)性和高效性，在未來臨床研究中，這兩種方法依舊是電生理檢查的主流。