雷貝拉唑的研究進(jìn)展

盛金峰

（浙江省平湖市第二人民醫(yī)院藥劑科，浙江 平湖 314200）

雷貝拉唑是一種較新的質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），目前其他主要的PPIs還包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑以及埃索美拉唑。各種PPIs的結(jié)構(gòu)類(lèi)似，都是在苯丙咪唑環(huán)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍生，即在吡啶環(huán)和苯丙環(huán)進(jìn)行不同基團(tuán)修飾，從而導(dǎo)致藥物的水溶性及其他性質(zhì)發(fā)生改變。現(xiàn)就雷貝拉唑的有關(guān)研究作如下綜述。

1 藥代動(dòng)力學(xué)

雷貝拉唑腸溶片能有效防止其藥物在進(jìn)入小腸前被分解，從而在小腸弱堿性環(huán)境下被迅速吸收，生物利用度為52%。而奧美拉唑遇酸后易轉(zhuǎn)化為次磺胺化合物，后者在胃腸道的生物利用度很低，從而明顯影響療效。雷貝拉唑吸收后主要在肝臟通過(guò)非酶代謝形成硫醚復(fù)合物，導(dǎo)致藥物半衰期及脂溶性較代謝前相對(duì)增強(qiáng)；而其他PPIs主要通過(guò)肝微粒體細(xì)胞色素酶P450代謝[1-2]?？诜棕惱蚝笠话?～4 h達(dá)血漿峰值濃度，在血液中約94.8% ～97.5%的藥物與血漿蛋白結(jié)合，可廣泛分布于胃黏膜、腎、膀胱、肝、小腸等組織器官。其代謝產(chǎn)物主要通過(guò)尿液排泄，重復(fù)給藥后體內(nèi)不產(chǎn)生蓄積。雷貝拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)曲線為線性關(guān)系，且曲線下面積（AUC）較大；藥物離解常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)（pKa）是目前所有PPIs中最高的，而pKa越大表示進(jìn)入胃壁細(xì)胞分泌小管中的PPI活化成分濃度越高[3-5]。與其他PPIs相比，雷貝拉唑生物利用度較高、活化較快、活性成分濃度較高，從而起效時(shí)間快、作用持久、效果更確切。

2 藥理作用

質(zhì)子泵又稱(chēng)胃酸泵，其實(shí)質(zhì)為H+-K+-ATP酶，位于胃壁細(xì)胞分泌小管的細(xì)胞膜，是胃壁細(xì)胞分泌H+的最終共同途徑。質(zhì)子泵為異二聚體，由跨膜α和β兩個(gè)亞單位組成，前者由1033～1035個(gè)氨基酸殘基組成，占整個(gè)泵分子的75%左右；后者由291個(gè)氨基酸殘基組成。α亞單位有10個(gè)跨膜區(qū)段，能與ATP連接并將后者水解，發(fā)揮質(zhì)子泵的催化和轉(zhuǎn)運(yùn)H+-K+的功能，故也稱(chēng)為催化亞基；β亞單位是單一跨膜節(jié)段，主司酶的結(jié)構(gòu)、N2糖化及膜靶功能，也稱(chēng)為糖化亞基。目前PPIs均為22吡啶甲基亞磺?；竭溥虻难苌?，主要在胃分泌小管腔（pH=1）內(nèi)經(jīng)質(zhì)子化降低脂溶性而被濃縮，并迅速活化為活性型次磺酰胺，被活化的次磺酰胺為恒定陽(yáng)離子，很易進(jìn)入壁細(xì)胞，與H+-K+-ATP酶α亞單位最易接近的半胱氨酸殘基呈不可逆結(jié)合，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，進(jìn)而抑制胃酸分泌。與其他PPI不同的是，雷貝拉唑腸溶片是親脂性的弱堿性化合物，易通過(guò)胃壁進(jìn)入胃壁細(xì)胞分泌小管內(nèi)；在低pH狀態(tài)下被活化而喪失脂溶性，同時(shí)其pKa是目前所有PPIs中最高的，這樣藥物就在分泌小管內(nèi)高度聚集，從而作用效果強(qiáng)，療效持久。另外，不同的PPIs結(jié)合部位的選擇性不同，奧美拉唑與泮托拉唑主要涉及兩個(gè)半胱氨酸，分別為第4～6跨膜區(qū)的Cys 813（或822）和第7～8跨膜區(qū)的Cys 892；蘭索拉唑則涉及3個(gè)半胱氨酸殘基，即第3跨膜區(qū)胞外終端的Cys 321，第4～6跨膜區(qū)813或822以及第7～8跨膜區(qū)的892；雷貝拉唑則涉及更多半胱氨酸殘基，除與泮托拉唑相同的兩個(gè)外，還與 Cys 892，Cys 321 結(jié)合[3，6]。這些差別直接影響到PPIs的起效時(shí)間和持久性，雷貝拉唑結(jié)合靶點(diǎn)最多，故其作用最快、最持久。另外，雷貝拉唑還能促進(jìn)胃黏液素的分泌，從而改善胃動(dòng)力[7]。

幽門(mén)螺桿菌（HP）感染是胃十二指腸潰瘍的最主要致病因子，并且影響潰瘍的治療效果；而體內(nèi)外試驗(yàn)已證實(shí)，PPIs具有殺滅HP作用，其中雷貝拉唑作用最強(qiáng)。其作用機(jī)制尚未明確，可能與阻滯HP的脲酶的SH基有關(guān)；或者與HP的菌體蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合所致；或者可能使HP發(fā)生“遷移”，即從容易生長(zhǎng)的胃竇（pH約2.0）轉(zhuǎn)移到難以生長(zhǎng)的胃體（pH 約 4.0）[8-9]。

3 藥物相互作用

有研究表明，與其他PPIs相比，雷貝拉唑?qū)Ω挝⒘ｓw細(xì)胞色素酶P450的抑制作用較低（表1）[10]，進(jìn)一步結(jié)合雷貝拉唑主要經(jīng)非酶系統(tǒng)代謝這一特點(diǎn)，可見(jiàn)雷貝拉唑極少發(fā)生藥物的相互作用；但是該研究也發(fā)現(xiàn)其代謝產(chǎn)物對(duì)P450具有潛在的抑制作用，對(duì)CYP2C19，CYP2C9，CYP2D6 和 CYP3A4 的 Ki值分別為2 ～8 μmol/L，6 μmol/L，12 μmol/L 和 15 μmol/L，表明其代謝產(chǎn)物可能具有潛在的藥物相互作用[10]，而以往并未對(duì)雷貝拉唑代謝產(chǎn)物在臨床上的藥物相互作用進(jìn)行深入的研究。因此，雷貝拉唑可以與其他抑酸藥或胃黏膜保護(hù)藥合用而發(fā)揮更好的協(xié)同作用，還可與許多抗菌藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、"內(nèi)酰胺類(lèi)及喹諾酮類(lèi)聯(lián)合用藥，發(fā)揮協(xié)同殺菌作用[3]。

表1 各種主要PPIs對(duì)細(xì)胞色素酶P450的 Ki值（μmol/L）

4 臨床應(yīng)用

胃、十二指腸潰瘍：雷貝拉唑20 mg/d與奧美拉唑20 mg/d服用4周的療效相同，且對(duì)十二指腸潰瘍與胃潰瘍的治愈率相似，但前者在服藥后2 h便可顯著改善臨床癥狀[4，11]，緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于后者，而且作用持久，耐受性較好[12]。

HP感染：口服雷貝拉唑20 mg、阿莫西林1000 mg和克拉霉素500 mg，均2次/d（RAC組），分別觀察第3天、第7天與第10天時(shí)HP清除率，與口服奧美拉唑20 mg、阿莫西林1000 mg和克拉霉素500 mg，均2次/d（OAC組）第10天時(shí) HP清除率比較，RAC組第3天時(shí)HP清除率相對(duì)較低，而在第7天與第10天時(shí)則相似[5，13]。

侵蝕性或潰瘍性的胃-食管反流征（GERD）：口服雷貝拉唑20 mg/d，在治療首日即能緩解GERD引起的燒心及日間、夜間疼痛等癥狀，經(jīng)過(guò)4～8周的短期治療后能明顯改善或治愈GERD。但若經(jīng)8周治療后效果不佳則需追加治療8周。另外，雷貝拉唑10 mg/d或20 mg/d口服能維持治療效果，并能降低GERD所致燒心癥狀的復(fù)發(fā)[5，14]。

胃泌素瘤（Zollinger-Ellison綜合征，卓-艾綜合征）：雷貝拉唑適用于長(zhǎng)期治療病理性高分泌狀態(tài)，如胃泌素瘤[4]。

酸吸入綜合征：酸吸入綜合征是麻醉患者潛在的危及生命的并發(fā)癥，主要與吸入胃酸的量和pH有關(guān)，術(shù)前2～3 h給予雷貝拉唑可有效預(yù)防酸吸入綜合征。雷貝拉唑的抑酸能力約為奧美拉唑的 2 ～ 10 倍，且耐受性較好[7]。

5 不良反應(yīng)

雷貝拉唑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛，少見(jiàn)無(wú)力、便秘、頭暈、惡心、腹痛、尿異常[4]，其中尿異常主要包括膿尿、蛋白尿和嗜酸性粒細(xì)胞尿等。另外，近年有報(bào)道稱(chēng)還可能導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎[15]。雷貝拉唑?qū)?nèi)分泌系統(tǒng)沒(méi)有明顯影響，不會(huì)改變睪酮、胰島素、胰高血糖素、腎素、醛固酮、雌激素、脫氫表雄酮素和甲狀腺素的血清學(xué)水平，也不會(huì)影響可的松的24 h濃度變化和可的松與血漿的結(jié)合率[4，16]?？诜棕惱?0 mg/d或20 mg/d約1年，可能導(dǎo)致腸嗜鉻樣細(xì)胞增生，但尚未在胃黏膜中發(fā)現(xiàn)類(lèi)癌、腺瘤以及腸嗜鉻樣細(xì)胞增生或異常改變等。

6 結(jié)語(yǔ)

第1代PPIs在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)方面的局限性影響了治療效果，而新一代PPIs雷貝拉唑生物利用度高，起效快，能24 h全面、長(zhǎng)效抑制胃酸的分泌。雷貝拉唑主要由肝臟非酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，故對(duì)細(xì)胞色素酶P450影響較小，從而極少發(fā)生藥物的相互作用。綜上所述，雷貝拉唑在治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃-食管反流疾病的維持治療及Zollinger-Ellison綜合征以及HP感染等方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

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