Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者的預(yù)后及其影響因素

古 鵬 翟春波 胡德宏

食管癌是1種侵襲性疾病。研究指出，單獨(dú)手術(shù)治療后5年生存率低于30%[1]。既往祝淑釵等[2]報(bào)道認(rèn)為食管癌術(shù)后的中位生存時(shí)間為38個(gè)月，而楊瓊等[1]指出Ⅲ期食管癌的中位生存時(shí)間較整體食管癌術(shù)后的中位生存時(shí)間相比大大縮短，僅22個(gè)月。目前有較多關(guān)于食管癌的預(yù)后因素評(píng)估系統(tǒng)[3]，但多數(shù)為全期食管癌預(yù)后的統(tǒng)述，較少對(duì)單獨(dú)時(shí)期(如Ⅲ期胸段食管癌)術(shù)后的具體預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估研究[4-7]，且關(guān)于Ⅲ期胸段食管癌的中位生存時(shí)間仍有爭議。而臨床上Ⅲ期胸段食管癌較前其他各期情況更加復(fù)雜，其術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率高[8]。因此，我們分析了2011年6月至2014年6月間我院收治的224例Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者的臨床資料，探討Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者的生存情況以及影響因素，以期為臨床評(píng)估預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2011年6月至2014年6月間我院收治的224例Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者臨床資料，并進(jìn)行3年隨訪。其中男性170例、女性54例,年齡32～84，平均年齡(62±4.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)食管癌切除術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)為Ⅲ期食管癌；②卡氏評(píng)分(KPS)≥70 分；③影像學(xué)證實(shí)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤；②隨訪過程中因非腫瘤因素死亡；③術(shù)前接受放、化療；④圍術(shù)期死亡。Ⅲ期食管癌根據(jù)第八版AJCC食管癌病理分期[9]定義為：T3N1～3和T4aN0～3。圍術(shù)期定義為：術(shù)前5～7 d、術(shù)后7～12 d 。所有患者及家屬均簽署知情同意書，該研究獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法及隨訪

1.2.1 收集患者的術(shù)后輔助治療方案 本研究共納入224例Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者，單純行手術(shù)治療的患者52例，172例患者接受了術(shù)后輔助治療，包括104例患者接受單純的化療，42例患者接受單純的放療，共26例的患者接受了放化療結(jié)合的方案。224例食管癌患者手術(shù)方式的選擇包括：207例實(shí)施了兩野淋巴結(jié)清掃術(shù),其余15例實(shí)施了三野淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后輔助放療開始的時(shí)間基本于術(shù)后6周內(nèi),劑量根據(jù)患者實(shí)際耐受情況調(diào)整為50～60 Gy；化療方案的選擇：針對(duì)鱗癌和腺癌，優(yōu)先選擇鉑類為主的聯(lián)合化療方案，如FP、TP等;針對(duì)小細(xì)胞癌，一般選擇EP聯(lián)合的化療方式，即依托泊苷加順鉑；中位化療時(shí)間為3周(1～9周)左右。

1.2.2 隨訪及觀察記錄指標(biāo) 對(duì)所有參與研究的224例患者進(jìn)行為期3年的隨訪，首次隨訪為行食管癌切除術(shù)后3個(gè)月后，之后每隔3個(gè)月通過電話隨訪一次。終點(diǎn)事件為：患者因食管癌死亡。原始資料參照患者病歷資料，并將末次隨訪記錄作為隨訪結(jié)果，記錄患者資料包括：性別、年齡、術(shù)中粘連程度、手術(shù)方式(兩野或三野)、腫瘤長度、腫瘤位置(胸上中下段)、病理類型、病理殘端(R0或R1)、有無脈管瘤栓、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、T分期(3～4)、N分期(0～3)、TNM分期(Ⅲa～Ⅲc)、術(shù)后輔助治療。刪失定義為：研究患者失訪、拒絕訪問、中途退出、死于其他與研究無關(guān)的原因。觀察記錄每個(gè)隨訪患者的生存時(shí)間，對(duì)患者的隨訪情況進(jìn)行繪制生存曲線，觀察患者的中位生存時(shí)間，然后將可能影響Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后預(yù)后的因素：性別、年齡、術(shù)中粘連程度、手術(shù)方式、腫瘤長度、腫瘤位置、病理類型、病理殘端、有無脈管瘤栓、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、T分期、N分期、TNM分期、術(shù)后輔助治療進(jìn)行單因素和多因素分析，了解影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。通過繪制Kaplan-Meier生存曲線反映Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后的生存情況，中位生存時(shí)間定義為“生存率為0.5時(shí)對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間”，采用Cox單因素檢驗(yàn)分析可能影響Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后生存率的因素：性別、年齡、術(shù)中粘連程度、手術(shù)方式、腫瘤長度、腫瘤位置、病理類型、病理殘端、有無脈管瘤栓、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、T分期、N分期、TNM分期、術(shù)后輔助治療。對(duì)單因素分析有差異的手術(shù)方式、腫瘤位置、N分期、TNM分期、術(shù)后輔助治療等5個(gè)因素，進(jìn)一步利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者預(yù)后的生存曲線分析

在隨訪結(jié)束時(shí)，失訪12例，僅有67例至隨訪結(jié)束時(shí)仍然存活，其余145例均因食管癌相關(guān)原因致死。Kaplan-Meier生存曲線(圖1)顯示，本組患者中位生存時(shí)間為21個(gè)月(95% CI:18.8～23.2),1年、2年的總生存率分別為75.3%和39.6%。

圖1 患者Kaplan-Meier生存曲線

2.2 影響Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者生存率的單因素分析

將可能影響疾病生存率的因素，患者一般資料包括：性別、年齡、術(shù)中粘連程度、手術(shù)方式、腫瘤長度、腫瘤位置、病理類型、病理殘端、有無脈管瘤栓、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、T分期、N分期、TNM分期、術(shù)后輔助治療等納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：性別、年齡、術(shù)中粘連程度、腫瘤長度、病理類型、病理殘端、有無脈管瘤栓、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、T分期對(duì)疾病預(yù)后無顯著影響(P均>0.05)，而手術(shù)方式、腫瘤位置、N分期、TNM分期、術(shù)后輔助治療，則對(duì)Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者的預(yù)后有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

表1 患者不良預(yù)后的COX單因素分析

2.3 影響Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者生存率的多因素分析

進(jìn)一步分析患者手術(shù)方式、腫瘤位置、N分期、TNM分期、術(shù)后輔助治療對(duì)Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者的影響程度，多因素Cox回歸結(jié)果顯示：手術(shù)方式、腫瘤位置對(duì)Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者的預(yù)后無影響(P>0.05)；而N分期(P=0.001)、TNM分期(P=0.001)和術(shù)后輔助治療(P=0.000)是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者預(yù)后有不良影響的因素有N分期(RR=1.653)、TNM分期(RR=2.026)，術(shù)后輔助治療為患者預(yù)后的保護(hù)因素(RR=0.513)，見表2。

表2 患者預(yù)后影響因素的Cox比例回歸分析

3 討論

食管癌是世界第九大惡性腫瘤，也是全球第六大癌癥死亡原因。五年總體生存率從15%到25%不等[10]。傳統(tǒng)上，手術(shù)是早期腫瘤治療的主要方式。盡管外科手術(shù)技術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)方式已取得明顯的發(fā)展，但其術(shù)后結(jié)果仍然無法令人滿意。而Ⅲ期胸段食管癌常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周圍組織浸潤，盡管進(jìn)行根治性手術(shù)，因其并發(fā)癥多，導(dǎo)致其預(yù)后往往不良。故如何改善其預(yù)后，提高患者的生存率是當(dāng)今研究的一大熱點(diǎn)。

由于Ⅲ期食管癌惡性程度較前各期高，既往認(rèn)為Ⅲ期食管癌術(shù)后的中位生存期僅22個(gè)月[8]。本研究通過Ⅲ胸段期食管癌術(shù)后患者生存曲線(K-M法)，得出其中立位生存時(shí)間在21個(gè)月(95%CI:18.8～23.2)。本研究結(jié)果與之前發(fā)現(xiàn)相仿，可見盡管對(duì)患者實(shí)施了有效的根治術(shù)后，其生存時(shí)間仍然有待提高。

食管癌患者預(yù)后較差，影響預(yù)后的因素也較多，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其主要影響因素[11]。本研究發(fā)現(xiàn)N分期、TNM分期是Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后影響預(yù)后獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，與以往研究發(fā)現(xiàn)相似[12]。既往發(fā)現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移率大于0.2時(shí)，5年生存率從54%降至22%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)從44%上升到59%[13]。除外其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，有報(bào)道稱食管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致氣道阻塞[14]，腫大的淋巴結(jié)對(duì)局部組織的壓迫也常常導(dǎo)致患者其他并發(fā)癥的發(fā)生，極大影響患者的生存質(zhì)量。以往認(rèn)為T分期也是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，組織浸潤的深度越深，常更容易發(fā)生脈管轉(zhuǎn)移，從而影響患者預(yù)后。但本研究未發(fā)現(xiàn)T分期對(duì)患者預(yù)后構(gòu)成影響，可能與樣本量或者手術(shù)根治范圍有關(guān)，仍需探討。

就其他癌癥的治療經(jīng)驗(yàn)而言，區(qū)域治療(放療和手術(shù))與全身治療(化療)相結(jié)合，可能會(huì)提高Ⅲ期胸段食管癌癥患者的生存率。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后的輔助治療(包括放化療)是獨(dú)立的影響因素，其在術(shù)后所起的保護(hù)作用值得重視。Sjoquist 等[15]的一項(xiàng)薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助放化療加手術(shù)的死亡率風(fēng)險(xiǎn)比與單純手術(shù)患者相比顯著降低。根據(jù)有關(guān)報(bào)道，術(shù)后輔助放、化療，可使患者的3 年生存率達(dá)到47.6%[16],觀察稱其療效與廣泛切除者相仿。放療被為可以消除手術(shù)無法切除的淋巴結(jié)和食道外脂肪組織中的微轉(zhuǎn)移灶[17]，而化療能抑制腫瘤的再生和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18]，兩者結(jié)合故而降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。但放化療存在一定的毒性反應(yīng)，且其療效仍未得到一致認(rèn)可。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療結(jié)合可以改善Ⅱ期食管癌術(shù)后患者的生存率，但對(duì)Ⅲ期食管癌患者無明顯改善[19]。部分原因可能是藥物種類、放化療劑量和使用長短不同，故仍需后續(xù)研究進(jìn)一步探討。

本研究樣本量較小，且納入觀測的指標(biāo)有限，只能初步推測部分對(duì)Ⅲ期胸段食管癌患者預(yù)后可能有影響的因素，若要全面詳細(xì)的掌握預(yù)后因素，還需多中心大樣本的臨床研究。在癌癥治療的過程中，伴隨患者除外生命時(shí)間的延長，還應(yīng)考慮提高其生活質(zhì)量[20]，多數(shù)研究仍未將這一重要指標(biāo)納入觀察體系，忽視患者的生活質(zhì)量，可能導(dǎo)致患者生存時(shí)間延長但生存的質(zhì)量較差，這也是本研究需要改進(jìn)的部分之一，今后研究可增加對(duì)患者生存質(zhì)量的評(píng)估，探索延長患者生存時(shí)間并保持較高生存質(zhì)量的方法。

綜上所述，本研究認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者預(yù)后的重要因素,對(duì)手術(shù)切口周圍的脂肪組織和淋巴結(jié)進(jìn)行一定劑量的放療，可降低局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能；另外,采用有針對(duì)性的化療方案以期降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，Ⅲ期胸段食管癌術(shù)后患者選擇合適的放、化療方案，在一定程度上可能會(huì)延長生存時(shí)間。