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    血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平在乳腺癌中的臨床病理學(xué)意義及預(yù)后價值

    2019-03-05 09:16:28羅俊波鄭瑞鋒王彥威文海英莊紅麗
    實用癌癥雜志 2019年2期
    關(guān)鍵詞:乳腺癌血清腫瘤

    羅俊波 鄭瑞鋒 王彥威 文海英 莊紅麗

    乳腺癌是當(dāng)今危害女性健康的第一大腫瘤,其發(fā)病率居女性惡性腫瘤之首[1]。目前我國乳腺癌發(fā)病率為21.6/10萬,較10年前增長了近一倍[2]。近年來隨著醫(yī)療水平的提高,乳腺癌的總體5年生存率有所提高,但某些分子類型乳腺癌的預(yù)后仍不盡如人意,尤其是基底細(xì)胞型乳腺癌[3]。乳腺癌的預(yù)后取決于其分子類型與TNM分期,尋找可靠、穩(wěn)定且無創(chuàng)的早期篩查指標(biāo)無疑可為乳腺癌患者的治療贏得時間,對預(yù)后具有重要意義。近年來,關(guān)于基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)在惡性腫瘤中也有重要發(fā)現(xiàn)[4-5]。MMP-2和MMP-9是一類重要的水解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶,參與到腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移過程。Chan等[4]運用免疫組化技術(shù)在939例膀胱癌患者組織中同樣發(fā)現(xiàn),與癌旁組織相比,癌組織中MMP-2的表達(dá)顯著升高,且MMP-2高表達(dá)者預(yù)后更差。Shi等[5]發(fā)現(xiàn),與健康女性相比,子宮內(nèi)膜癌患者血清MMP-9水平顯著增高,且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

    本研究通過對60例乳腺癌患者血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平進(jìn)行分析,旨在探究三者與乳腺癌臨床病理特征之間的關(guān)系及在乳腺癌患者預(yù)后評估中的價值。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    收集2014年1月至2016年1月期間入我院就診的乳腺癌患者60例,所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診。乳腺癌分子分型的依據(jù)來自術(shù)中切除的腫瘤組織的免疫組化結(jié)果。乳腺癌的分期參照美國腫瘤聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8版乳腺癌分期系統(tǒng)[6],其中Luminal A 型19例、Luminal B型 16例、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor2,HER2)過表達(dá)型11例、基底細(xì)胞型14例,Ⅰ~Ⅱ期乳腺癌38例、Ⅲ~Ⅳ乳腺癌22例。同期選取健康體檢者80例。乳腺癌患者納入標(biāo)準(zhǔn):①意識清楚,語言表達(dá)能力正常,能與調(diào)查人員進(jìn)行正常的溝通;②與研究者進(jìn)行研究目的溝通后,研究對象自愿參與本研究;排除標(biāo)準(zhǔn):①已在外院接受放化療或免疫治療者;②急慢性感染、甲狀腺疾病、其他的良惡性腫瘤者;③患者或其家屬不愿意簽署知情同意書者。從患者入院開始對納入的60例乳腺癌患者進(jìn)行隨訪,隨訪日期截止至2017年9月,隨訪時間為16~40個月。本研究的開展經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有納入對象均簽署了項目知情同意書。

    1.2 臨床資料采集

    由專業(yè)人員收集所有納入對象的臨床資料如:年齡、吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)(BMI)等,BMI計算方法為體重/身高2(kg/m2)。

    1.3 臨床樣本采集與檢測方法

    使用含促凝劑采血管抽取乳腺癌患者治療前及健康體檢者靜脈血10 ml。血清CA15-3的檢測采用化學(xué)發(fā)光法,試劑由上海百蕊生物科技有限公司提供,采用美國貝克曼庫爾特公司UniCel DxI 800分析儀進(jìn)行檢測。質(zhì)控品采用英國朗道公司腫瘤高、低值質(zhì)控品,質(zhì)控判斷標(biāo)準(zhǔn)為Westgard多規(guī)則分析。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測每組對象血清MMP-2和MMP-9水平,試劑盒由武漢博士德生物工程公司提供,檢測過程嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行,簡明步驟如下:所有標(biāo)本經(jīng)稀釋(1∶100)后依次加入微孔板中與抗體室溫孵育40 min(分別加入MMP-2濃度為200 pg/mL、100 pg/mL、50 pg/mL、10 pg/mL的4個標(biāo)準(zhǔn)品、陽性和陰性對照,MMP-9濃度為100 pg/mL、50 pg/mL、10 pg/mL、5 pg/mL的4個標(biāo)準(zhǔn)品、陽性和陰性對照),洗板5次,在避光條件下加入酶標(biāo)記的單抗室溫孵育40 min,再洗板5次,加入底物反應(yīng)15 min后終止反應(yīng),于Nanodrop ND2000分析儀(美國賽默飛世爾公司)上檢測吸光值(A)。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 臨床基本信息

    所有研究對象的臨床基本信息,見表1。乳腺癌患者和健康體檢者之間在年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史和BMI方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    2.2 研究對象血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平比較

    乳腺癌患者和健康體檢者血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平,見表2。與健康組相比,乳腺癌患者血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平均增高,且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

    表1 60例乳腺癌患者和80例健康體檢者的臨床基本信息

    表2 60例乳腺癌患者和80例健康體檢者血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平

    2.3 血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系

    如表3所示,乳腺癌患者血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平與乳腺癌患者年齡、BMI、吸煙與否、飲酒與否等無顯著關(guān)系(P>0.05),而與腫瘤的分子分型(與血清MMP-2、MMP-9和CA15-3的R2分別為0.296、0.285、0.283,P<0.001)、TNM分期(與血清MMP-2、MMP-9和CA15-3的R2分別為0.310、0.276、0.303,P<0.001)顯著相關(guān)。血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平在基底樣型乳腺癌患者中的增高最為明顯,其次為HER2陽性型。此外,三者在Ⅲ~Ⅳ期乳腺癌患者中的水平顯著高于Ⅰ~Ⅱ期乳腺癌患者(P<0.05)。

    2.4 血清MMP-2、MMP-9和CA15-3對乳腺癌的風(fēng)險評估

    多元Logistic回歸分析結(jié)果,見表4。單因素分析顯示,MMP-2、MMP-9和CA15-3是乳腺癌的危險因素;多因素分析顯示,在校正年齡、吸煙、飲酒、糖尿病等因素影響后,MMP-2、MMP-9和CA15-3高表達(dá)是乳腺癌的獨立危險因素。

    表3 血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平與乳腺癌臨床病理特征間的關(guān)系

    表4 血清MMP-2、MMP-9和CA15-3等指標(biāo)對乳腺癌的預(yù)測價值

    注:a校正年齡、吸煙、飲酒、糖尿病等因素影響。

    2.5 生存分析

    60例乳腺癌患者依據(jù)MMP-2、MMP-9和CA15-3水平的中位數(shù)分別被分為高M(jìn)MP-2與低MMP-2組、高M(jìn)MP-9與低MMP-9組和高CA15-3與低CA15-3組。同低MMP-2組相比,高M(jìn)MP-2組患者的生存時間顯著降低(log-rankP=0.026,圖1A);同低MMP-9組相比,高M(jìn)MP-9組患者的生存時間顯著降低(log-rankP=0.012,圖1B)而高CA15-3與低CA15-3組間的生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(log-rankP=0.563,圖1C)。

    圖1 生存分析

    3 討論

    依據(jù)2012年國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示,我國乳腺癌總發(fā)病率約為43/10萬,其中城市為52/10萬,農(nóng)村為23/10萬[7-8]。近年來,雖然乳腺癌的死亡率在逐年下降,但其發(fā)病率卻在逐年升高。目前臨床上乳腺癌的診斷主要依賴于乳腺X線攝影、超聲和實驗室腫瘤標(biāo)記物指標(biāo),然而都存在著敏感性低、特異度不高等問題。乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)與診斷,是改善患者預(yù)后,提高生存率的有效方法。目前,乳腺X線攝影檢出乳腺癌敏感度為70%~75%,特異度約為65%,而超聲的敏感性和特異性均只有近60%[9]。因此,臨床上迫切需要找尋具有更高敏感性、特異度的生物標(biāo)記物。

    實驗室診斷乳腺癌的指標(biāo)主要是CA15-3,而其敏感性只有約55%[10]。近年來國內(nèi)外多個研究報道指出血清MMP-2和MMP-9在重塑腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、以及在腫瘤診斷及預(yù)后等評價中具有積極的價值[11-14]。MMP-2和MMP-9是一類重要的水解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶,參與到腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移過程。近年研究發(fā)現(xiàn),一些腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以通過旁分泌途徑釋放MMP-2和MMP-9。Jiang等[11]發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞中過表達(dá)鈣粘蛋白17可以顯著提高癌細(xì)胞釋放MMP-2,而MMP-2可通過NF-κB通路促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖,并與患者預(yù)后不良相關(guān)。此外,Xu等[12]運用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn),與健康人相比胃癌患者血漿MMP-2基因的表達(dá)顯著升高。在子宮內(nèi)膜癌研究中,Zhang[13]發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中MMP-9可降低四氫大麻醇的表達(dá),進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Pietruszewska等[14]應(yīng)用免疫組化技術(shù)在210例頭頸部癌患者組織中同樣發(fā)現(xiàn),與癌旁組織相比癌組織中MMP-2與MMP-9水平顯著增高,且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)。然而,關(guān)于血清MMP-2和MMP-9對乳腺癌預(yù)后評估的臨床價值相關(guān)研究未見報道。因此,本研究我們通過對60例確診為乳腺癌患者外周血MMP-2和MMP-9進(jìn)行分析并隨訪,同時結(jié)合乳腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)記物CA15-3,旨在探討血清MMP-2、MMP-9和CA15-3在乳腺癌患者預(yù)后評估中的價值。

    本研究我們發(fā)現(xiàn),與健康組相比,乳腺癌患者血清CA15-3、MMP-2和MMP-9水平均顯著增高,且血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平在基底樣型乳腺癌患者中的增高最為明顯,其次為HER2陽性型。此外,三者在Ⅲ~Ⅳ期乳腺癌患者中的水平顯著高于Ⅰ~Ⅱ期乳腺癌患者?;讟有腿橄侔┦菒盒猿潭茸罡叩囊活?,MMP-2、MMP-9和CA15-3水平的顯著提高提示三者在該亞型患者腫瘤發(fā)展中起重要作用。相關(guān)性分析顯示血清MMP-2、MMP-9和CA15-3水平與腫瘤的分子分型、TNM分期顯著相關(guān),與前期多個學(xué)者在其他腫瘤中的發(fā)現(xiàn)相一致[11,13-14],提示MMP-2、MMP-9和CA15-3可能參與乳腺癌的進(jìn)程中。多因素分析顯示,在校正年齡、吸煙、飲酒、糖尿病等因素影響后,高M(jìn)MP-2、高M(jìn)MP-9和高CA15-3是乳腺癌的獨立危險因素。最后,我們進(jìn)行了指標(biāo)的預(yù)后評估,發(fā)現(xiàn)高M(jìn)MP-2組和高M(jìn)MP-9組患者的生存時間顯著短于低MMP-2組和低MMP-9組患者,而血清高CA15-3與低CA15-3組間的生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示乳腺癌患者血清MMP-2和MMP-9水平在評估患者預(yù)后中具有潛在價值。然而,本次研究仍有如下不足:①本次研究納入的患者均來自于本院,這可能會對研究結(jié)果造成一定的偏倚影響,今后需要多中心的隊列研究來進(jìn)一步驗證我們的結(jié)果;②本研究納入60例乳腺癌患者,例數(shù)有限,后期需要更大樣本量的研究來證實血清MMP-2、MMP-9和CA15-3對我國乳腺癌患者的臨床價值。

    通過本次實驗,我們發(fā)現(xiàn)血清MMP-2和MMP-9在評估乳腺癌患者預(yù)后中具有重要的臨床意義,有望為臨床乳腺癌患者的診療及預(yù)后改善提供新的途徑與思路。

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