兒童藥物誘導(dǎo)睡眠內(nèi)鏡檢查的回顧與展望

孔令漪， 陳潔

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙性疾病，指因各種原因?qū)е滤郀顟B(tài)下反復(fù)出現(xiàn)上氣道部分或完全阻塞，從而引起患者低通氣或呼吸暫停[1]。據(jù)研究顯示，近2%～4%的兒童被診斷為OSA[2]。OSA通過(guò)干擾兒童正常通氣功能和睡眠結(jié)構(gòu)使患兒發(fā)生一系列病理生理改變，包括睡眠期頻繁出現(xiàn)習(xí)慣性打鼾，夜間睡眠質(zhì)量下降，從而導(dǎo)致白天嗜睡、注意力不集中及學(xué)習(xí)成績(jī)下降等一系列表現(xiàn)[3]。長(zhǎng)期OSA會(huì)阻礙兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育，降低生活質(zhì)量。如今腺樣體扁桃體切除術(shù)仍是兒童OSA的一線治療方法和干預(yù)手段[4]。但據(jù)一項(xiàng)Meta分析顯示，兒童腺樣體扁桃體切除術(shù)顯效率大約在66.3%[5]，也就是說(shuō)相當(dāng)一部分的患兒術(shù)后仍出現(xiàn)不同程度睡眠障礙的癥狀和體征[6-7]。造成兒童OSA的解剖原因是異質(zhì)性的，因此尋找一種有效的定位診斷工具也許會(huì)成為解決這一難題的關(guān)鍵突破口。

1 藥物誘導(dǎo)睡眠內(nèi)鏡檢查的研究現(xiàn)狀

1.1 藥物誘導(dǎo)睡眠內(nèi)鏡(drug-induced sleep endoscopy，DISE)的發(fā)展 DISE是近年來(lái)逐漸受到關(guān)注并迅速發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)檢查技術(shù)，醫(yī)師利用麻醉藥物使患者進(jìn)入模擬生理睡眠狀態(tài)，通過(guò)電子內(nèi)鏡對(duì)患者的上氣道進(jìn)行檢查。Croft等[8]在1991年首次提出了DISE，Myatt等[9]也于2000年對(duì)兒童DISE進(jìn)行了描述。發(fā)展至今兒童DISE作為一種有效的上氣道阻塞動(dòng)態(tài)評(píng)估方式逐漸受到了關(guān)注(見(jiàn)圖1)。對(duì)于那些患有OSA而未發(fā)現(xiàn)明顯阻塞原因的患兒，DISE可協(xié)助臨床醫(yī)師探明那些容易遺漏的梗阻部位[10]。尤其是腺樣體扁桃體切除術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性O(shè)SA的患兒，DISE可以為二次治療干預(yù)提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)[11]。本文主要回顧了近年來(lái)有關(guān)DISE對(duì)兒童OSA影響的一系列文獻(xiàn)，旨在對(duì)DISE的適應(yīng)證、麻醉方案、評(píng)分系統(tǒng)及手術(shù)結(jié)果做出一個(gè)系統(tǒng)性綜述，并進(jìn)一步探討那些仍存在爭(zhēng)議的問(wèn)題。

圖1 Web of Science每年關(guān)于兒童DISE的文章收錄量(2000～2018)

1.2 DISE在兒童OSA診斷及手術(shù)決策中的作用 目前，DISE的常見(jiàn)適應(yīng)證主要包括腺樣體扁桃體切除術(shù)后持續(xù)性O(shè)SA、高風(fēng)險(xiǎn)性持續(xù)性O(shè)SA(如伴有顱面畸形或神經(jīng)功能障礙的兒童)、未發(fā)現(xiàn)腺樣體扁桃體肥大以及喉軟化的OSA患兒。早在2014年Wootten等[12]用DISE檢查結(jié)果來(lái)決定兒童OSA手術(shù)方式，但因有效樣本量太少(僅11位患兒術(shù)前術(shù)后均接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè))，導(dǎo)致呼吸睡眠參數(shù)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2018年He等[13]得到了相似的研究結(jié)果，認(rèn)為DISE能更有效地為兒童OSA提供手術(shù)治療方案。但他們發(fā)現(xiàn)，這些術(shù)后參數(shù)的改善僅對(duì)于那些沒(méi)有接受過(guò)腺樣體扁桃體切除術(shù)的患兒(主要是嬰兒)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是那些呼吸暫停低通氣指數(shù)相對(duì)較低的患兒手術(shù)效果更好。Collu等[14]也發(fā)現(xiàn)，單純型OSA患兒(呼吸暫停低通氣指數(shù)>3且伴扁桃體肥大的無(wú)手術(shù)史兒童)并不是DISE最理想的檢查人群，僅有4.5%的患兒在檢查后改變了原有的手術(shù)方式。目前來(lái)看，將DISE系統(tǒng)普遍的運(yùn)用于兒童OSA的診斷治療中是不可取的[15]。但同年，Boudewyns等[16]就DISE不具有普適性提出了不同看法，他認(rèn)為DISE的確有助于手術(shù)決策，但需要的是大樣本量和重復(fù)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證明這一觀點(diǎn)。若未來(lái)就DISE檢查流程達(dá)成共識(shí)，那么DISE也不再會(huì)是一項(xiàng)復(fù)雜和昂貴的檢查了。

現(xiàn)在，DISE主要應(yīng)用于那些腺樣體扁桃體切除術(shù)后的有殘余OSA癥狀或體征的患兒。值得注意的是，現(xiàn)在也有研究認(rèn)為DISE不會(huì)給有腺樣體扁桃體切除手術(shù)史的OSA患兒二次干預(yù)帶來(lái)太大的益處[17]。OSA患兒也有可能在術(shù)前被正確診斷，但在第一次手術(shù)后因出現(xiàn)其他問(wèn)題導(dǎo)致術(shù)后療效較差，如伴有過(guò)敏性鼻炎或術(shù)后扁桃體增生肥大。對(duì)于那些在腺樣體扁桃體切除術(shù)前進(jìn)行DISE檢查的患兒，就無(wú)需在手術(shù)后更改治療方案甚至完全避免不必要的手術(shù)。但也有人反對(duì)這種方法，理由是腺樣體扁桃體切除術(shù)可能會(huì)改變上氣道原有的解剖結(jié)構(gòu)，將腺樣體扁桃體切除之前的DISE檢查結(jié)果用來(lái)指導(dǎo)二次手術(shù)可能是不準(zhǔn)確的。

從目前相關(guān)的文獻(xiàn)中可以看出，DISE在手術(shù)決策中的作用仍是一個(gè)有待研究的方向，而且關(guān)于術(shù)后短期和長(zhǎng)期療效的信息也非常缺乏，Boudewyns等[18]研究根據(jù)DISE指導(dǎo)下的手術(shù)成功率可達(dá)91%,但缺點(diǎn)是樣本量較小(n=22)。我們?nèi)绻麑⒍鄠€(gè)兒童醫(yī)學(xué)中心的結(jié)果匯集分析，可以更準(zhǔn)確地篩選出有必要進(jìn)行DISE檢查的患兒。

1.3 麻醉方案 如前所述，DISE能夠有效且準(zhǔn)確的探查上氣道塌陷部位，但其中一個(gè)有待討論的重要問(wèn)題是鎮(zhèn)靜麻醉藥物的選擇。早在2014年，歐洲D(zhuǎn)ISE專(zhuān)家小組會(huì)議中就明確指出兒童DISE麻醉藥物的選擇是一個(gè)需要單獨(dú)討論的問(wèn)題[19]。截至目前，可用于兒童DISE的麻醉藥物有戊巴比妥、瑞芬太尼、米達(dá)唑侖、異丙酚、右美托咪定、氯胺酮以及其中一些兩兩組合應(yīng)用。雖然成人多用異丙酚，但異丙酚已經(jīng)被證實(shí)完全不能誘導(dǎo)快速眼動(dòng)睡眠期，且容易引起呼吸抑制。理想狀態(tài)下，非快速眼動(dòng)睡眠N1和N2階段是我們想要模擬的主要睡眠階段，因?yàn)閮和蠖鄶?shù)阻塞事件發(fā)生在這一階段。

咪達(dá)唑侖是典型的苯二氮卓類(lèi)藥物，也是Croft等[8]最初探索DISE時(shí)使用的麻醉藥物。咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜主要誘導(dǎo)N1和N2期睡眠，對(duì)快速眼動(dòng)睡眠沒(méi)有明顯效果。因其安全易處理，如今米達(dá)唑侖仍被麻醉醫(yī)師應(yīng)用于睡眠內(nèi)鏡的檢查中。右美托咪定是一種有效的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過(guò)抑制環(huán)斑產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用。右美托咪定的起效時(shí)間稍長(zhǎng)(5～10 min)，患者清醒的時(shí)間也較長(zhǎng)，有些患者可能無(wú)法入睡[19]。然而，與異丙酚和咪達(dá)唑侖相比，右美托咪定更接近自然睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，即使增加麻醉劑量，也不會(huì)對(duì)上氣道呼吸肌產(chǎn)生明顯作用[20]。這使得右美托咪定成為近年來(lái)DISE麻醉的常見(jiàn)選擇之一。

右美托咪定和氯胺酮聯(lián)合使用可以復(fù)現(xiàn)非快速眼動(dòng)睡眠期，也是現(xiàn)在兒童較為普遍的麻醉方案[21]。單用右美托咪定很可能會(huì)使患兒麻醉深度不夠，加大劑量又會(huì)導(dǎo)致血流不穩(wěn)，出現(xiàn)低血壓。右美托咪定和氯胺酮的組合會(huì)更安全、快速，維持穩(wěn)定的自主呼吸[22-23]，因此，許多兒科醫(yī)師更傾向于聯(lián)合使用右美托咪定和氯胺酮。另外，也有研究表明聯(lián)合使用異丙酚和瑞芬太尼可重現(xiàn)睡眠狀態(tài)下的氣道阻塞狀態(tài)[24]?，F(xiàn)在還沒(méi)有關(guān)于這兩種聯(lián)合麻醉方案的對(duì)比研究，兩種麻醉藥物的聯(lián)合使用給患兒的麻醉方案帶來(lái)了很多種新的可能性，但如何有效地規(guī)避單一麻醉藥物的不良反應(yīng)的同時(shí)，更完美地模擬患兒的生理睡眠狀態(tài)，也是我們未來(lái)需要多加探索的問(wèn)題之一。

1.4 評(píng)分系統(tǒng) 為了對(duì)DISE中所見(jiàn)的阻塞情況進(jìn)行分級(jí)和分類(lèi)，在過(guò)去十幾年里不斷有研究者們提出各種不同的評(píng)分方案。最初Croft等[8]使用的評(píng)分系統(tǒng)是一個(gè)簡(jiǎn)單的分級(jí)量表，僅在腭咽和口咽水平評(píng)估梗阻的位置?，F(xiàn)在兒童主要有5種評(píng)分系統(tǒng)(見(jiàn)表1)，由于每種評(píng)分系統(tǒng)的觀察點(diǎn)和觀察程度都不完全相同，至今沒(méi)有哪種能被統(tǒng)一廣泛使用(見(jiàn)表2)。據(jù)研究顯示DISE梗阻常見(jiàn)的部位是側(cè)壁或口咽部(包括扁桃體)57%、上顎47%、鼻或鼻咽部(包括腺樣體肥大)42%、喉16%和舌根11%[25]。由于很大一部分兒童OSA的病因是腺樣體扁桃體肥大(并不多見(jiàn)于成人)，因此兒童評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)將鼻咽部(包括腺樣體)納入其中，但許多現(xiàn)有的評(píng)分系統(tǒng)(包括最常用的VOTE評(píng)分系統(tǒng))不包括鼻部或鼻咽部。

表1 兒童DISE的5種評(píng)分系統(tǒng)總覽

注：X表示在評(píng)估范圍內(nèi)

2011年Kezirian等[26]提出了VOTE評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)>8 000個(gè)成人樣本進(jìn)行分析，按阻塞平面、阻塞方向及阻塞程度對(duì)上氣道進(jìn)行描述評(píng)估，它也是目前兒童OSA最常用的評(píng)分系統(tǒng)。該評(píng)分系統(tǒng)具有簡(jiǎn)便及可操作性強(qiáng)的特點(diǎn)，主要評(píng)估了腭咽、口咽、舌根和會(huì)厭四個(gè)部位。VOTE評(píng)分系統(tǒng)可以看作是兒童OSA評(píng)分系統(tǒng)的一個(gè)基礎(chǔ)出發(fā)點(diǎn)，簡(jiǎn)單明了的反映了DISE的檢查結(jié)果。

2014年提出的Chan評(píng)分系統(tǒng)[10]是第一個(gè)正式的兒童DISE評(píng)分系統(tǒng)，它旨在為進(jìn)行DISE的兒童提供一個(gè)普遍使用的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分系統(tǒng)，因此樣本的適應(yīng)證是很寬泛的，不僅僅是那些腺樣體扁桃體切除術(shù)后持續(xù)性O(shè)SA患兒。Chan評(píng)分系統(tǒng)同時(shí)改進(jìn)了VOTE評(píng)分的不足，納入了腺樣體和聲門(mén)上結(jié)構(gòu)。同年，在一項(xiàng)對(duì)DISE指導(dǎo)下手術(shù)結(jié)果的分析研究中，Boudewyns等[18]采用了另外一種評(píng)分系統(tǒng)，他將梗阻分為靜態(tài)和動(dòng)態(tài)兩種情況，并為每個(gè)檢查點(diǎn)設(shè)定了個(gè)體化的評(píng)分細(xì)則。但同前面兩種評(píng)分系統(tǒng)一樣，并沒(méi)有評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，而且樣本量較小。

SERS評(píng)分系統(tǒng)[27]是2016年在VOTE評(píng)分系統(tǒng)基礎(chǔ)上的修改版本。它主要針對(duì)于兒童OSA，用一個(gè)總體評(píng)分模式評(píng)估了疾病的嚴(yán)重程度。SERS認(rèn)為總分達(dá)到6分以上就可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。SERS進(jìn)一步細(xì)致化了VOTE評(píng)估系統(tǒng)，并通過(guò)3度阻塞分級(jí)簡(jiǎn)化了Chan評(píng)分系統(tǒng)。

2 關(guān)于兒童DISE仍存在的爭(zhēng)議

2.1 藥物誘導(dǎo)是否能準(zhǔn)確地模擬自然睡眠狀態(tài) 事實(shí)上，DISE檢查時(shí)間明顯短于患者的實(shí)際睡眠時(shí)間，它不能細(xì)致地評(píng)估每個(gè)睡眠階段上氣道的結(jié)構(gòu)變化。而且，DISE檢查最常見(jiàn)的體位是仰臥位，但兒童常在夜間反復(fù)變換體位。因此單純的快速眼動(dòng)睡眠期阻塞的兒童很可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。有研究表明，DISE麻醉能成功誘導(dǎo)有OSA打鼾癥狀的患者打鼾，而那些通常沒(méi)有此癥狀的患者則不會(huì)打鼾，這表明它成功地模擬了一種自然意識(shí)狀態(tài)下的睡眠狀態(tài)[28]。但也有研究指出，DISE誘導(dǎo)出的打鼾聲音與自然狀態(tài)下相比是有一定差異的[29]。這就給我們帶來(lái)了一系列需要思考的問(wèn)題：兒童不同的睡眠姿勢(shì)對(duì)DISE檢查結(jié)果是否有影響？DISE能在多大程度上模擬自然睡眠狀態(tài)？?jī)烧唛g存在的偏差是否會(huì)影響患者的檢查結(jié)果和手術(shù)效果？

表2 兒童DISE的5種評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分細(xì)則

2.2 鎮(zhèn)靜深度/程度的評(píng)估 選擇合適劑量的麻醉藥以達(dá)到足夠麻醉深度是兒童DISE面對(duì)的又一大難題。麻醉劑量過(guò)多會(huì)導(dǎo)致血氧飽和度下降使檢查失敗，而過(guò)少則會(huì)因麻醉深度不夠同樣延長(zhǎng)不必要的檢查時(shí)間。腦電雙頻指數(shù)是目前用來(lái)判斷鎮(zhèn)靜水平和監(jiān)測(cè)麻醉深度較為準(zhǔn)確的一種方法。一般認(rèn)為腦電雙頻指數(shù)為85～100為正常狀態(tài)，65～84為鎮(zhèn)靜狀態(tài)，40～64為麻醉狀態(tài)。為了能夠在使用腦電雙頻指數(shù)時(shí)快捷地監(jiān)測(cè)到所需的睡眠狀態(tài)，我們應(yīng)該通過(guò)臨床總結(jié)和實(shí)驗(yàn)研究確定兒童腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測(cè)的理想?yún)?shù)。

2.3 評(píng)分系統(tǒng)無(wú)法達(dá)成共識(shí) 目前不論成人還是兒童DISE都有不止一種評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分系統(tǒng)未達(dá)成共識(shí)，對(duì)臨床檢查和研究都造成了不便。一個(gè)好的評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)該經(jīng)得起臨床隨機(jī)試驗(yàn)，可以正確有效地評(píng)估DISE對(duì)手術(shù)決策和療效的影響。這種分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)該可靠地對(duì)患者進(jìn)行臨床分類(lèi)，方便以后復(fù)查評(píng)估并可以簡(jiǎn)單明了地向患者解釋病情。以期更好地標(biāo)準(zhǔn)化疾病指導(dǎo)治療、簡(jiǎn)化臨床醫(yī)生之間的溝通和優(yōu)化病患之間的交流。

3 總結(jié)與展望

OSA是一種常見(jiàn)的兒童睡眠呼吸障礙性疾病，重度OSA會(huì)影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育，降低患兒生活質(zhì)量。隨著DISE的逐步發(fā)展，它在兒童OSA的診療流程中占著越來(lái)越重要的地位。綜合現(xiàn)有的研究，兒童DISE尚沒(méi)有明確且統(tǒng)一的麻醉方案和評(píng)分系統(tǒng)。同時(shí)，由于缺少系統(tǒng)性、多維度、大樣本臨床研究的支持，兒童DISE的地位仍十分有限。但DISE可以細(xì)致地評(píng)估上氣道和確定塌陷區(qū)域，盡管仍存在爭(zhēng)議，不同的評(píng)分系統(tǒng)和技術(shù)也已經(jīng)改變了兒童OSA的診療常規(guī)，我們需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究將這些爭(zhēng)議統(tǒng)一起來(lái)達(dá)成共識(shí)，以期為以后的研究打開(kāi)新的思路。