新生兒早發(fā)李斯特菌敗血癥診治分析

王潁源， 方盼盼， 劉大鵬， 張耀東， 康文清

李斯特菌病是由單核細胞增生性李斯特菌感染引起，可繼發(fā)嚴重敗血癥、腦膜炎，甚至器官功能衰竭等，病情兇險，病死率高。歐美國家報道較多，甚至可出現(xiàn)暴發(fā)流行；我國發(fā)病率較低，主要以散發(fā)病例為主，缺乏多中心流行病學研究[1]。本文分析我院近5年收治的李斯特菌感染患兒的臨床資料，旨在為圍產(chǎn)期李斯特感染的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年12月至2017年12月鄭州大學附屬兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房收治的血和(或)腦脊液培養(yǎng)為單核細胞增生性李斯特菌敗血癥患兒11例為研究對象，其中男7例，女4例；胎齡<37周(28+6～36+4)5例，>37周(37+3～39+1)6例；出生體質(zhì)量1 680～3 850 g，其中<2 500 g 5例；發(fā)病日齡均<7 d，其中48 h內(nèi)發(fā)病5例；住院時間2～48 d。

1.2 方法 入院后對臨床可疑敗血癥患兒行血常規(guī)、C反應蛋白、未行抗菌藥物應用前所有患兒均行2個不同部位血培養(yǎng)檢查，診斷敗血癥患兒同時行腦脊液檢查，同時詳細記錄母親孕產(chǎn)史、患兒圍產(chǎn)期情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療情況及隨訪情況。11例患兒均由外院轉(zhuǎn)入，入我院前曾應用頭孢菌素抗感染治療7例，應用美洛西林2例，阿莫西林克拉維酸鉀2例，入我院當天完善血培養(yǎng)后經(jīng)驗性選用抗菌藥物，其中單用頭孢哌酮舒巴坦1例，頭孢他啶聯(lián)合氨芐西林6例，單用美羅培南4例，其中8例住院期間曾應用人免疫球蛋白針。血培養(yǎng)報告陽性后立即將患兒進行隔離，同時停用頭孢菌素，診斷化膿性腦膜炎的6例患兒病情危重均先應用美羅培南聯(lián)合氨芐西林抗感染效果差，后改為美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。單用氨芐西林治療1例，余4例應用美羅培南聯(lián)合氨芐西林抗感染治療。

2 結(jié)果

2.1 圍產(chǎn)期情況 11例患兒母親中4例曾有明確進食生冷食物，5例有發(fā)熱(其中2例為高熱，體溫38.5 ℃以上)，3例有腹瀉、嘔吐消化道癥狀；剖宮產(chǎn)8例，順產(chǎn)3例；既往有不良孕產(chǎn)史4例(其中2例曾先兆流產(chǎn)，2例既往有胎兒不明原因死亡)，胎膜早破3例(均在18 h以上)，羊水不同程度渾濁6例，合并圍產(chǎn)期窒息4例，其中有2例高熱產(chǎn)婦外院血培養(yǎng)為單核細胞增生性李斯特菌。

2.2 臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥 本組患兒入院主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱(7例)、氣促(5例)、呻吟(5例)、青紫(7例)、皮疹(3例)，其中進展出現(xiàn)急性呼吸窘迫、嚴重肺部感染、大面積硬腫癥、繼發(fā)嚴重膿毒癥、膿毒性休克4例，繼發(fā)急性呼吸窘迫綜合征1例，均行機械通氣，該5例患兒中同時診斷彌散性血管內(nèi)凝血3例。

2.3 實驗室檢查 (1)血常規(guī)+C反應蛋白：白細胞明顯升高(21.4～46)×109/L 8例，2例正常或輕度增高，1例白細胞(2.78×109/L)降低，分類單核細胞比例增高(>8%)5例，余比例在正常范圍，血小板明顯減少(7～20)×109/L 3例，C反應蛋白均升高(>100 mg/L)，有4例降鈣素原明顯升高(其中2例降鈣素原峰值>1 μg/L)。(2)血培養(yǎng)11例均為單核細胞增生性李斯特菌生長，血培養(yǎng)時間診斷前4例采用傳統(tǒng)血培養(yǎng)方法周期3～5 d，后7例在血培養(yǎng)報告陽性后采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)(MALDI-TOF MS)，周期2～3 d。(3)腦脊液11例患兒入院后均接受腦脊液檢查，其中6例患兒腦脊液白細胞均不同程度增高(89～1 924)×106/L，分類以單核細胞為主，腦脊液培養(yǎng)同為單核細胞增生性李斯特菌4例，其中2例因早期病情危重，未行頭顱影像學檢查；另2例頭顱MRI表現(xiàn)主要為側(cè)腦室旁點片狀稍短T1信號(圖1)。(4)胸部X線片診斷肺炎10例，進展成“白肺”1例。

2.4 轉(zhuǎn)歸及隨訪 11例患兒治愈9例，其中腦脊液培養(yǎng)亦為李斯特菌的4例患兒中1例自動出院(合并顱內(nèi)感染，出院時同時行機械通氣，家屬考慮可能預后不良自動出院，院外失訪)，1例死亡(為本研究診斷的第1例，患兒入院后單用頭孢哌酮舒巴坦，病情急劇進展惡化，繼發(fā)膿毒性休克和彌散性血管內(nèi)凝血，血培養(yǎng)結(jié)果報告前1天死亡，后腦脊液培養(yǎng)亦證實為李斯特菌感染)，另兩例患兒經(jīng)抗感染治療后腦脊液恢復正常，頭顱MRI異常信號消失，隨訪其均生長發(fā)育良好。

圖1 單核細胞增生性李斯特菌敗血癥患兒頭顱MRI表現(xiàn)

3 討論

李斯特菌是一種革蘭陽性無芽孢桿菌，廣泛存在于自然環(huán)境中，因污染各種肉類、乳制品等食物而最終引起人類嚴重的感染；健康人群帶菌率為1%～5%，李斯特菌的8個菌種中只有單核細胞增生性李斯特菌對人類致病[2]。臨床表現(xiàn)為敗血癥和(或)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，伴或不伴多器官功能障礙。健康帶菌者是本病的主要傳播源，其傳播途徑主要是進食上述污染的食物及母嬰垂直傳播，易感人群主要為孕婦、新生兒、老年人和免疫缺陷者[3-4]。

近年來，我國圍生期李斯特菌感染開始受到臨床關(guān)注，主要因為其不僅可以導致不良的妊娠結(jié)局如孕期感染、流產(chǎn)、死胎，而且因為感染致新生兒致殘，甚至死亡的病例占一定比例。查閱國內(nèi)外文獻，可大致總結(jié)本病圍產(chǎn)期的高危因素有母親圍產(chǎn)期進食生冷食物或冰箱宿食、既往有不良孕產(chǎn)史如不明原因流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)或有新生兒早期感染者、圍產(chǎn)期有呼吸道或消化道感染癥狀、胎膜早破時間>18 h、有圍產(chǎn)期窒息病史及患兒為早產(chǎn)兒[5-6]。本組所有患兒母親圍產(chǎn)期均合并有至少1種及以上上述感染相關(guān)的高危因素。

新生兒李斯特菌敗血癥亦分為早發(fā)型敗血癥和晚發(fā)型敗血癥，早發(fā)型敗血癥，多由胎盤垂直傳播、宮內(nèi)感染所致；主要表現(xiàn)為發(fā)熱，氣促，呻吟、青紫等表現(xiàn)，進展出現(xiàn)急性呼吸窘迫、嚴重肺部感染、大面積硬腫癥，進一步可導致膿毒癥，并發(fā)腦膜炎，還可導致膿毒性休克、彌散性血管內(nèi)凝血等，如未及時診治死亡率可達到100%，如得到及時有效診治則致死率為20%～50%[7]；而晚發(fā)型病例合并腦膜炎多見，主要表現(xiàn)為拒奶、哭鬧、嘔吐、高熱、易激惹；雖致死率較早發(fā)型明顯下降，但致殘率較高，但致殘率較高，文獻報道合并腦膜炎的患兒中臨床治愈存活嬰兒約40%留有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括腦性癱瘓、癲癇、腦積水、神經(jīng)性耳聾及聽力障礙等[8]。本組患兒均屬于早發(fā)型敗血癥范疇，但本組患兒早產(chǎn)及低出生體重兒比例不高，臨床表現(xiàn)亦主要為感染的常見臨床表現(xiàn)，無明顯特異性，但合并腦膜炎比例高(6例)，發(fā)生率高于國內(nèi)外報道[5,9]，可能與患兒早期感染院外治療時感染未得到有效控制有關(guān)，但治愈患兒未見后遺癥。

目前李斯特敗血癥的確診仍依賴于細菌培養(yǎng)，但體外細菌培養(yǎng)的陽性率偏低，故目前國內(nèi)新生兒李斯特菌實際感染的患兒數(shù)遠大于臨床確診的病例數(shù)[10]，此外由于早發(fā)型敗血癥患兒病情往往兇險，搶救性治療的時間短，李斯特菌具有低溫增殖性，在常溫培養(yǎng)條件下血培養(yǎng)陽性報告時間需3～5 d，同期其他新生兒敗血癥血培養(yǎng)陽性報告時間1～3 d，所以早期明確病原菌有一定難度，因此對于重癥患兒等待微生物報告之前，應注意對每例患兒的臨床表現(xiàn)、體征和感染指標均實施動態(tài)監(jiān)測，認真分析患兒血常規(guī)及腦脊液特點，結(jié)合腦脊液及血常規(guī)中單核細胞比例的高低大致判斷，并盡早確診感染給予經(jīng)驗性的抗感染及支持治療；同時注意反復詳細詢問產(chǎn)婦圍產(chǎn)期病史，甚至盡早建議有高危因素的產(chǎn)婦送檢血常規(guī)及血培養(yǎng)；本組前4例確診患兒均采用常規(guī)血培養(yǎng)技術(shù)，余7例患兒血培養(yǎng)報告陽性后行MALDI-TOF MS，比傳統(tǒng)血培養(yǎng)明確菌種提前1～2 d，MALDI-TOF MS具有操作簡單、快速、自動化程度高、高通量的特點[11]，為臨床治療贏得寶貴時間，如本組接受傳統(tǒng)血培養(yǎng)明確診斷的患兒有1例死亡，而接受MALDI-TOF MS的患兒均臨床治愈，筆者認為該方法可以積極推廣。

對于單核細胞增生李斯特菌感染目前國內(nèi)外最常用的藥物是氨芐西林、青霉素和阿莫西林，但是青霉素耐藥率高，另國內(nèi)已有氨芐西林耐藥報道[7]。如對青霉素過敏者可選用氨基糖苷類、紅霉素、萬古霉素等。因頭孢菌素不能與李斯特菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白3結(jié)合，故李斯特菌對頭孢菌素天然耐藥[12]。雖針對李斯特菌并不主張首選美羅培南，但美羅培南在體外對李斯特菌有很強的滅菌作用，且臨床上應用美羅培南成功治療李斯特菌感染的病例報道相對較多[13]。本組首例確診患兒入院后應用三代頭孢菌素，在等待血培養(yǎng)過程中雖出現(xiàn)了典型的皮疹，感染進展并出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血，但由于認識的不足，血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)報告之前即迅速死亡；之后本組余患兒有感染的臨床表現(xiàn)，我們在治療中把李斯特菌作為考慮覆蓋的病原菌，入院采取三代頭孢菌素聯(lián)合氨芐西林等抗感染，均最終治愈，其中本組有10例均應用過美羅培南，其中6例患兒在應用氨芐西林后病情未得到控制，后調(diào)整為美羅培南聯(lián)合萬古霉素，主要與其感染重，且合并顱內(nèi)感染有關(guān)；本組僅1例單用氨芐西林治愈，另4例應用美羅培南聯(lián)合氨芐西林最終治愈，本組患兒治療過程中選用抗菌藥物級別較高，主要與患兒感染后全身炎癥反應啟動臨床癥狀重，合并腦膜炎比例高有關(guān)；國內(nèi)外報道李斯特菌感染死亡率在20%[14]，本研究死亡1例，死亡率在10%，但機械通氣下放棄1例，可能實際死亡率與國內(nèi)外報道一致；目前導致圍產(chǎn)期嚴重感染的無乳鏈球菌及李斯特菌，雖細菌耐藥率低，但導致嚴重后遺癥甚至死亡的病例時有發(fā)生，但此類危重感染的控制關(guān)鍵是抗菌藥物應用的時間要早，在患兒全身炎癥反應啟動后應用任何高級別的抗菌藥物可能都收效甚微；因此對于早期新生兒的感染病例病原菌尚未明確的疑似病例，青霉素及氨芐青霉素仍應作為臨床首選藥物盡早單獨或聯(lián)合使用，這一點仍應為所有圍產(chǎn)期工作人員認識到；而對于氨芐西林不敏感李斯特菌感染病例的藥物選擇及美羅培南對李斯特菌的療效尚需進一步研究。

綜上所述，新生兒李斯特菌敗血癥病情較重，且早發(fā)型敗血癥多見，從事圍產(chǎn)工作的醫(yī)護人員應提高對李斯特菌感染的認識，提高警惕，對相關(guān)病患積極行血和腦脊液培養(yǎng)，盡早明確病原菌，同時重視并發(fā)癥，爭取做到早診斷、及時有效的治療，努力降低感染病患的致殘率和病死率。