戈謝?、蛐?例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

史惠， 陳日玲

戈謝病又稱葡萄糖腦苷脂病，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其遺傳方式符合經(jīng)典的孟德爾理論。戈謝病是溶酶體貯積癥中最常見的一種，由于溶酶體內(nèi)葡萄糖腦苷酯酶(glucocerebrosidase,GBA)缺乏，導(dǎo)致大量的葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺及腦組織的單核-巨噬細(xì)胞中貯積[1]。該病可累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，極易漏診或誤診[2]。廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院近期接診1例戈謝病患兒，現(xiàn)回顧性分析該患兒的臨床資料，以提高兒科醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，女，7個(gè)月，主因痰鳴3月余，加重伴咳嗽2周，發(fā)熱2 d入院?；純合礕2P2，孕39周順產(chǎn)出生，出生時(shí)無(wú)窒息搶救史，生后無(wú)抽搐病史。生長(zhǎng)發(fā)育較同齡兒落后，2個(gè)月開始抬頭，3個(gè)月抬頭不穩(wěn)，5個(gè)月會(huì)翻身，現(xiàn)7個(gè)月，不會(huì)獨(dú)坐，無(wú)追人追物反應(yīng)。自5月齡開始易嗆奶。父母及哥哥體健，父母非近親結(jié)婚，家族中無(wú)類似病史。入院查體：體溫38.3 ℃，脈搏185次/分，呼吸50次/分，體質(zhì)量6.5 kg，身長(zhǎng)65 cm，頭圍41.5 cm；急性面容，神志清，精神狀態(tài)一般，頸強(qiáng)直，角弓反張，前囟平軟，大小約1 cm×0.5 cm，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙眼凝視，眼球無(wú)水平及垂直運(yùn)動(dòng)，牙關(guān)緊閉，口唇輕度發(fā)紺，咽稍紅，呼吸稍促，可見三凹征，以胸骨上窩明顯，雙肺呼吸音粗，可聞及大量痰鳴音及細(xì)濕啰音。心率185次/分，律齊，未聞及雜音。腹膨隆、柔軟，未見腹壁靜脈顯露，肝臟肋下6 cm觸及，質(zhì)韌，脾臟肋下9 cm觸及，質(zhì)韌，腸鳴音正常，4次/分。四肢活動(dòng)自如，肌力未見異常，肌張力增高，布氏征、雙側(cè)巴氏征及克氏征均陰性。

輔助檢查：血常規(guī)三系正常，肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、凝血功能、血氨、免疫球蛋白、T細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)、優(yōu)生優(yōu)育病毒抗體系列均未見異常。C反應(yīng)蛋白9.28 mg/L；降鈣素原0.51 μg/L。痰涂片：找到極少量革蘭陰性桿菌及少量革蘭陽(yáng)性球菌，找到極少量酵母樣孢子體，未找到抗酸桿菌；肺泡灌洗液涂片：找到極少量革蘭陰性桿菌及少量革蘭陽(yáng)性球菌，未找到酵母樣孢子體，未找到抗酸桿菌。胸部X線結(jié)果考慮支氣管肺炎可能。雙側(cè)腕關(guān)節(jié)X線示骨質(zhì)結(jié)構(gòu)未見明顯異常。纖維支氣管鏡下可見支氣管內(nèi)膜炎癥及會(huì)厭軟骨軟化；行肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果提示細(xì)胞總數(shù)(不含紅細(xì)胞)約5.76×109/mL；肺泡巨噬細(xì)胞9%；中性粒細(xì)胞91%；外觀無(wú)色渾濁，易見細(xì)菌，未見真菌及嗜酸性粒細(xì)胞；脂肪染色陰性。痰培養(yǎng)(肺泡灌洗液)可見銅綠假單胞菌，對(duì)美羅培南、亞胺培南、左氧氟沙星、頭孢吡肟、慶大霉素、頭孢他啶等抗生素敏感。心臟及胃腸道彩超未見異常；腹部彩超提示肝、脾大(均平臍水平)；泌尿系彩超可見左腎結(jié)石(約0.3 cm×0.3 cm)；顱腦彩超提示第三腦室稍擴(kuò)張(0.44 cm)，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)未見明顯異常。動(dòng)態(tài)腦電圖提示背景慢化。吞咽功能評(píng)估發(fā)現(xiàn)患兒基本無(wú)吸吮動(dòng)作。骨髓涂片示骨髓三系增生活躍，形態(tài)無(wú)明顯異常，可見稍多疑似戈謝細(xì)胞。住院第15天患兒開始出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為四肢強(qiáng)直伴抖動(dòng)、雙眼向上凝視、牙關(guān)緊閉，口唇發(fā)紺伴心率、血氧下降。入院后予低流量吸氧、抗感染、化痰、補(bǔ)充維生素AD、止驚及營(yíng)養(yǎng)支持等處理，患兒體溫好轉(zhuǎn)，肺部癥狀無(wú)明顯改善，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀呈進(jìn)行性加重。住院23 d后患者家屬要求轉(zhuǎn)院治療，院外隨訪3 d后患兒死亡。

基因檢測(cè)：因疑似戈謝病，為進(jìn)一步明確診斷，經(jīng)患兒家長(zhǎng)知情同意，采集患兒及其父母的外周靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸管抗凝，應(yīng)用基因測(cè)序及多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiples ligation-dependent probe amplification，MLPA)進(jìn)行溶酶體貯積癥相關(guān)基因檢測(cè)。結(jié)果顯示，患兒GBA基因Exon11存在錯(cuò)義突變c.1448T>C(p.Leu483Pro，圖2)，預(yù)計(jì)會(huì)使所編碼蛋白質(zhì)的483位氨基酸殘基由Leu變?yōu)镻ro，通過(guò)家系來(lái)源驗(yàn)證，該突變遺傳自其父親母親。

2 討論

戈謝病是一種世界范圍性罕見病，1882年由法國(guó)醫(yī)師Philippe Gaucher首次報(bào)道而得名[3]。其發(fā)病率在不同種族及地域間差異較大，據(jù)報(bào)道，全球戈謝病發(fā)病率很低，1∶50 000～1∶40 000，而在德國(guó)猶太人中發(fā)病率可高達(dá)1∶855，我國(guó)自1948年首次報(bào)道以來(lái)，各地區(qū)均有報(bào)道，總體發(fā)病率1∶200 000～1∶500 000[4-5]。

根據(jù)有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累及起病急緩，臨床上將戈謝病分為3型：Ⅰ型(慢性型)、Ⅱ型(急性神經(jīng)型)和Ⅲ型(亞急性神經(jīng)型)[6]。臨床表現(xiàn)與GBA缺乏的程度相關(guān)。其典型臨床表現(xiàn)有：(1)肝脾腫大，尤以脾腫大明顯，繼發(fā)脾功能亢進(jìn)后可有貧血、血小板減少等；(2)骨骼改變，包括骨密度降低、病理性骨折等，X線可見燒瓶樣骨破壞；(3)生長(zhǎng)發(fā)育落后甚至倒退；(4)肺部受累出現(xiàn)咳嗽、呼吸窘迫；(5)神經(jīng)系統(tǒng)受累，出現(xiàn)頸強(qiáng)直、角弓反張、牙關(guān)緊閉、肌張力增高、吞咽功能障礙、眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)、驚厥發(fā)作等[2]。本例患兒以嚴(yán)重肺部感染為首發(fā)癥狀就診，入院查體除肺部體征外，有頸強(qiáng)直、角弓反張、眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)、四肢肌張力增高，吸吮、吞咽功能不協(xié)調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，可觸及明顯肝脾腫大，以脾為甚，考慮為戈謝病Ⅱ型。

戈謝病的致病基因即編碼GBA基因定位于人類染色體1q21，基因全長(zhǎng)包含2 564個(gè)堿基，有11個(gè)外顯子，10個(gè)內(nèi)含子。GBA基因的突變形式多種多樣，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、大片段缺失或插入、基因與假基因融合、基因轉(zhuǎn)化及剪切位點(diǎn)突變等，其中約76%為錯(cuò)義突變[7]。目前國(guó)際上已報(bào)道的基因變異位點(diǎn)達(dá)500余種[8]，不同種族間有明顯差異，德裔猶太人以N370S突變最為常見，我國(guó)則以L444P最為常見[9]。另外，基因突變類型與臨床表型的關(guān)系尚不確定，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，L444P可見于各型戈謝病患者，純合子大多表現(xiàn)為亞急性神經(jīng)病變型(Ⅲ型)，而c.1342G>C(D409H)純合子通常表現(xiàn)為心血管型[10]。當(dāng)臨床有不明原因肝脾腫大合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，要考慮到戈謝病可能。目前，戈謝病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是β-葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)，患者外周白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GBA活性降低至正常值的30%以下時(shí)，可確診為戈謝病。血漿殼三糖酶活性檢測(cè)[12]、骨髓形態(tài)學(xué)檢查均可作為輔助診斷依據(jù)，而基因檢測(cè)則對(duì)實(shí)驗(yàn)室要求較高，既可作為診斷依據(jù)，同時(shí)也可以指導(dǎo)治療。

過(guò)去戈謝病的治療主要以支持療法為主，貧血者予輸血治療，脾亢者予切脾治療等。近20余年來(lái)經(jīng)過(guò)反復(fù)的臨床實(shí)踐，酶替代療法已得到廣泛認(rèn)可。伊米苷酶是目前國(guó)內(nèi)唯一可獲得批準(zhǔn)的戈謝病特異性治療藥物，可顯著改善Ⅰ型戈謝病患者的臨床癥狀和體征，提高患者生活質(zhì)量，但對(duì)于Ⅱ型和Ⅲ型患者尚無(wú)有效的治療方法[13]。段彥龍等[14]曾對(duì)北京兒童醫(yī)院診斷的72例戈謝病患兒進(jìn)行伊米苷酶替代治療，結(jié)果提示可顯著改善貧血、血小板減少,肝脾腫大、骨痛等癥狀。其他治療如葡糖腦苷脂酶抑制

圖1 患兒骨髓象(瑞氏染色及糖原染色×1 000)

劑在國(guó)外已被批準(zhǔn)用于成人戈謝病，而基因治療、造血干細(xì)胞移植等尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段[15-16]。該患兒由于起病早，病情進(jìn)展快，尚未得到及時(shí)治療即死亡。

綜上所述，戈謝病作為少數(shù)可以被治療的罕見病，早診斷、早治療對(duì)于有效延緩疾病的進(jìn)展、改善臨床癥狀有著重要意義。如患兒有肝脾腫大、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，臨床兒科醫(yī)師應(yīng)提高警惕，注意戈謝病可能，盡早完善家系基因?qū)W檢查進(jìn)行基因診斷或酶學(xué)檢測(cè)進(jìn)行確診。對(duì)于已生育過(guò)戈謝病患兒的家庭及親屬，應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢及致病基因檢測(cè)，若再次妊娠，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷避免患兒出生。

圖2 患兒基因測(cè)序圖