MYO15A與遺傳性耳聾

張靜 關(guān)靜 王秋菊

1解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科解放軍耳鼻咽喉研究所（北京100853）

2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院耳鼻喉科（天津300052）

肌球蛋白XVa是肌球蛋白（Myosin）超家族中的一員，MYO15A編碼的肌球蛋白XVa除在人內(nèi)耳內(nèi)外毛細(xì)胞中表達(dá)外，在人腦垂體、肝臟、卵巢、睪丸、腎臟等組織亦有表達(dá)。MYO15A編碼的肌球蛋白XVa可以維持耳蝸毛細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白組織結(jié)構(gòu)及毛細(xì)胞靜纖毛的伸長(zhǎng)，對(duì)人耳維持正常聽覺具有重要意義[1]。因此，人類MYO15A基因突變(NM_016239)可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾DFNB3(OMIM 600316)（Autosomal recessive forms of non-syndromic deafness 3)，并可能與伴有感音神經(jīng)性耳聾的史密斯?馬吉利綜合征（Smith-Mage?nis syndrome）相關(guān)。MYO15A突變最初被發(fā)現(xiàn)是源于1995年Friedman等發(fā)現(xiàn)印度尼西亞巴厘島一個(gè)神秘的采用獨(dú)特手語(yǔ)進(jìn)行交流的村落---Beng?kala村，這個(gè)村落中2185名村民中有47名（2.2%）患有極重度耳聾，這些耳聾患者符合常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾特點(diǎn)，對(duì)這些患者進(jìn)行連鎖分析后首次定位于常染色體17p11.2一段3厘摩（cen?timogan,cM）的范圍，命名為DFNB3基因座位，這是繼DFNB1（GJB2及GJB6基因突變）及DFNB2（MYO7A基因突變）之后報(bào)道的第三個(gè)常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾基因座位。1998年，在3個(gè)無(wú)親緣關(guān)系的DFNB3家系中證實(shí)MYO15A的純合突變（p.Asn2111Tyr,p.Ile2113Phe及p.Lys2601*）是導(dǎo)致這3個(gè)家系致病的原因[2,3]。至此，開啟了對(duì)MYO15A基因突變的全面深入研究，內(nèi)容涵蓋MYO15A基因結(jié)構(gòu)和功能、利用鼠模型對(duì)MYO15A突變致病機(jī)制研究、基因型與表型相關(guān)性、新一代測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于MYO15A突變檢測(cè)以及MYO15A基因治療等領(lǐng)域，本文總結(jié)了二十年來(lái)與MYO15A突變相關(guān)的遺傳性耳聾研究。

1 MYO15A是導(dǎo)致常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾一個(gè)值得關(guān)注的常見基因之一

自從1995年印度尼西亞巴厘島Bengkala村MYO15A基因突變導(dǎo)致常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾(autosomal recessive non-syndromic hear?ing loss，ARNSHL）DFNB3被首次報(bào)道,迄今已有包括阿爾及利亞、摩洛哥、印度、巴基斯坦、巴勒斯坦、土耳其、伊朗、卡塔爾、阿曼、突尼斯、以色列、中國(guó)、韓國(guó)、日本、捷克、德國(guó)、法國(guó)、美國(guó)、墨西哥、巴西、荷蘭、西班牙等20余個(gè)國(guó)家、地區(qū)報(bào)道了200余個(gè)MYO15A突變位點(diǎn)[4-51]。由于中東及南亞等國(guó)家地區(qū)在人口學(xué)存在近親婚配及大家族更為普遍的特點(diǎn)，該地區(qū)MYO15A突變引起ARNSHL的研究報(bào)道更為多見，并且相比于其他國(guó)家及地區(qū)，這些地區(qū)MYO15A基因突變?cè)贏RNSHL中所占的比例也較高[6,9,15-18,22,23,27,52,53]。9.9%的土耳其ARNSHL家系與MYO15A突變相關(guān)，在所有引起ARNSHL的基因突變中位列第二位[16]。Liburd等在2001年巴基斯坦112個(gè)ARNSHL家系中，連鎖到DFNB3基因座位的家系占10%（11/112），最終證實(shí)為MYO15A基因突變的家系占5%[52]。隨后，巴基斯坦一項(xiàng)研究中，MYO15A突變占ARNSHL比例為3.33%（20/600）[6]。兩項(xiàng)土耳其遺傳性耳聾的研究報(bào)道表明，MYO15A突變導(dǎo)致ARNSHL的比例分別為3%及6.2%[17,18]。Fattahi等報(bào)道在伊朗5.71%的ARNSHL與MYO15A突變相關(guān)，在該國(guó)所有引起ARNSHL的基因中位列第二位[22]。在東亞地區(qū)，ARNSHL中MYO15A突變比例相對(duì)較低，韓國(guó)為2.1%，排在SLC26A4、GJB2及 CDH23之后位列第四位，日本這一比例為1.67%（10/600）[54]。中國(guó)漢族的一項(xiàng)研究表明190例非綜合征型耳聾患者中，有5例為MYO15A突變[55]，另外在中國(guó)少數(shù)民族維吾爾族人群中先后報(bào)道了4個(gè)MYO15A突變導(dǎo)致遺傳性耳聾的家系[31,56]。

2 MYO家族及MYO15A的結(jié)構(gòu)

肌球蛋白超家族是一組能夠與細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白絲結(jié)合，水解ATP產(chǎn)生能量，并使其產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)的分子馬達(dá)超家族。肌球蛋白對(duì)于維持細(xì)胞的形態(tài)、細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞器的轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)等具有重要的生理作用。通常肌球蛋白結(jié)構(gòu)分為頭部、頸部及尾部結(jié)構(gòu)域。頭部（N-末端）結(jié)構(gòu)保守，可以結(jié)合肌動(dòng)蛋白絲水解ATP獲能；頸部包括一個(gè)或多個(gè)IQ機(jī)構(gòu)域，每個(gè)IQ提供一個(gè)與鈣調(diào)蛋白或特異性肌球蛋白輕鏈結(jié)合的位點(diǎn)；（C-末端）為多變結(jié)構(gòu)域，賦予各類肌球蛋白獨(dú)特功能尾部,如二聚化、與膜結(jié)合或者成為膜蛋白結(jié)合的靶點(diǎn)。肌球蛋白超家族中編碼的肌球蛋白對(duì)于維持正常的聽覺功能有重要的作用，編碼上述肌球蛋白的基因突變會(huì)造成不同類型的遺傳性耳聾:MYO1A(DF?NA48)、MYO3A(DFNB30)、MYO6(DFNA22/DFNB37)、MYO7A(DFNA11/DFNB2)、MYO15A（DFNB3）、MYH9(DFNA17)、MYH14(DFNA4)。肌球蛋白根據(jù)有無(wú)雙極性極絲可分為傳統(tǒng)型肌球蛋白（conventional my?osin）及非傳統(tǒng)型肌球蛋白（unconventional myo?sin）。常規(guī)肌球蛋白主要為分布于肌肉細(xì)胞的MYO2,而肌球蛋白XVa屬于非常規(guī)肌球蛋白，位于耳蝸及前庭毛細(xì)胞靜纖毛的頂端[1]。MYO15A基因包含66個(gè)外顯子，長(zhǎng)71,097 bp，它轉(zhuǎn)錄的mRNA最長(zhǎng)達(dá)11,876 nt，可編碼多種剪接轉(zhuǎn)錄本[2]。MYO15A基因編碼最長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄本包括35390個(gè)氨基酸殘基(分子量為365 KDa)，其中2號(hào)外顯子編碼一段延伸的N-末端，其后是頭部的馬達(dá)(Motor)結(jié)構(gòu)域，包括：ATP及肌球蛋白的連接位點(diǎn)、I型及II型螺旋轉(zhuǎn)換器、后續(xù)螺旋、SH3螺旋、SH1/SH2螺旋及一個(gè)轉(zhuǎn)換器結(jié)構(gòu)域。根據(jù)其頭部有無(wú)由MYO15A基因2號(hào)外顯子編碼的一段N-末端區(qū)域，可將編碼的肌球蛋白XVa分為兩個(gè)亞型，肌球蛋白XVa-亞型1存在由2號(hào)外顯子編碼的N-末端區(qū)域，肌球蛋白XVa-亞型2則無(wú)N-末端區(qū)域。頸部結(jié)構(gòu)域由兩條輕鏈組成(IQ基序)。最長(zhǎng)的尾端結(jié)構(gòu)域是由2個(gè)肌球蛋白尾部同源物4（myosin tail homology 4,MyTH4)、2個(gè) FERM結(jié)構(gòu)域（F,ezrin,radixin,and moesin）、1個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域（src homology 3)及1個(gè)C-末端I型PDZ結(jié)合基序組成（圖1）。

圖1 肌球蛋白XVa的兩種亞型結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Structure of two isoforms of Myosin XVa

3 鼠模型對(duì)MYO15A突變引發(fā)內(nèi)耳毛細(xì)胞形態(tài)及功能的研究

Shaker2(sh2)鼠最早報(bào)道于1928年，是受到X線電離輻射的鼠的子代，表現(xiàn)為對(duì)聲音反應(yīng)差、出現(xiàn)異常搖頭及旋轉(zhuǎn)行為。sh2鼠毛細(xì)胞肌球蛋白結(jié)構(gòu)異常，毛細(xì)胞靜纖毛變短。sh2鼠Myo15a位于11號(hào)染色體，與人類位于17pl 1.2的DFNB3同源[57]。在純合突變的sh2鼠的受精卵中注入包含野生型MYO15A的細(xì)菌人工染色體BAC425p24(140-kb t)（bacterial artificial chromosomes，BACs），sh2鼠的聽力到了恢復(fù)，進(jìn)行繁殖后的后代種系均攜帶BAC425p2，并且聽力正常[58]。正是通過(guò)BAC可恢復(fù)sh2鼠的聽力，編碼非常規(guī)肌球蛋白的MYO15A最終被鑒別出來(lái)。毛細(xì)胞纖毛位于耳蝸感覺毛細(xì)胞的頂部，在人類及鼠耳中負(fù)責(zé)機(jī)械-電信號(hào)的轉(zhuǎn)換。毛細(xì)胞纖毛向細(xì)胞外突起的結(jié)構(gòu)稱為靜纖毛，每根靜纖毛包括一個(gè)肌球蛋白核心，其長(zhǎng)度按照排列次序依次增長(zhǎng)，形成階梯狀的結(jié)構(gòu)排列[59]。細(xì)胞外的側(cè)邊突起即側(cè)連接(side-links)可使毛細(xì)胞的靜纖毛聚集在一起，靜纖毛的頂端的連接（tip-links）有助于信號(hào)的傳遞。肌球蛋白XVa位于靜纖毛的頂端，在毛細(xì)胞纖毛的成熟過(guò)程，肌球蛋白XVa的數(shù)量與靜纖毛的長(zhǎng)度成正相關(guān)。純合的sh2鼠由于肌球蛋白馬達(dá)結(jié)構(gòu)域提前終止了編碼造成了肌球蛋白XVa的缺乏，表現(xiàn)為極重度的聽力損失，這與人類DFNB3病人的癥狀極為相似，不過(guò)人類無(wú)前庭功能低下的表型。與野生型鼠相比，可以明顯觀察到sh2鼠毛細(xì)胞靜纖毛在發(fā)育過(guò)程中分布位置并沒有出現(xiàn)異常，但是靜纖毛的長(zhǎng)度變短，特征性的階梯狀結(jié)構(gòu)消失，而靜纖毛的長(zhǎng)度及纖毛束的階梯狀結(jié)構(gòu)對(duì)于保持正常的聽覺功能十分重要[22]。

Whirler(whi)鼠是一種攜帶突變的whirlin基因的鼠模型，表現(xiàn)為與sh2鼠相似的極重度耳聾表型[60]。純合突變的whi鼠缺乏whirlin蛋白，這種鼠的靜纖毛的形態(tài)與sh2鼠十分相近：表現(xiàn)為長(zhǎng)度變短及階梯結(jié)構(gòu)消失。研究表明肌球蛋白XVa與whirl?in蛋白互為為伴體（partners），肌球蛋白XVa的PDZ配體與whirlin蛋白的2個(gè)PDZ結(jié)合區(qū)結(jié)合，保持兩者間的相互作用。肌球蛋白XVa是哺乳動(dòng)物中已知的唯一擁有PDZ結(jié)構(gòu)域的肌球蛋白。純合突變的whi鼠表靜纖毛的頂端存在肌球蛋白XVa，而純合突變的sh2鼠在靜纖毛的頂端既沒有whirlin蛋白，又沒有肌球蛋白XVa。肌球蛋白XVa作為馬達(dá)蛋白具有運(yùn)動(dòng)的能力，能夠沿肌球蛋白肌絲遷移[61]。這些研究數(shù)據(jù)都支持肌球蛋白XVa在耳蝸毛細(xì)胞纖毛形成階段扮演轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的角色對(duì)whirl?in進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的假設(shè)，這種轉(zhuǎn)運(yùn)最可能發(fā)生在靜纖毛階梯結(jié)構(gòu)形成及靜纖毛變長(zhǎng)的階段。

4 MYO15A突變基因型與聽力表型相關(guān)性研究

MYO15A突變的基因型與聽力表型相關(guān)性研究是“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代對(duì)遺傳性耳聾個(gè)體進(jìn)行精準(zhǔn)診斷、評(píng)估、預(yù)測(cè)、治療和預(yù)防的關(guān)鍵，亦是MYO15A突變研究的聚焦點(diǎn)。近二十年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)MYO15A突變的基因型與聽力表型相關(guān)性的認(rèn)知是逐漸進(jìn)展的過(guò)程。最初十年報(bào)道的MYO15A突變導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性耳聾的聽力表型均為先天性雙側(cè)全頻重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾[52,57,62]。直到2007年，Nal等2007年首次報(bào)道了MYO15A的2號(hào)外顯子編碼的N’末端的突變（p.G1112fsX1124）造成低頻有殘余聽力的輕型的聽力表型。當(dāng)時(shí)研究認(rèn)為MYO15A突變患者聽力損失表型與基因突變所位于的區(qū)域是密切相關(guān)的。前述中提及肌球蛋白XVa分為兩個(gè)亞型，亞型1存在由2號(hào)外顯子編碼的N-末端區(qū)域，亞型2則無(wú)N-末端區(qū)域。研究表明N-末端區(qū)域發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致肌球蛋白亞型1異常，聽力表型為有殘余聽力的非重度極重度感音神經(jīng)性聾，例如既往報(bào)道的MYO15A（p.Arg1112ValfsX1124）[6]，MYO15A（p.Tyr289X）[17]，MYO15A（p.Glu396Argfs*36）[9]及MYO15A(p.Ser1176Valfs*14)[29]等發(fā)生在N-末端區(qū)域突變的聽力表型為低頻區(qū)有殘余聽力的感音神經(jīng)性聾；而亞型1及2均有突變，即非N-末端區(qū) 域（Motor、MyTH4 1、FERM1、SH3、MyTH4 2、FERM2及PDZ結(jié)構(gòu)域）發(fā)生的突變，聽力表型多為先天性或語(yǔ)前性全頻重度-極重度感音神經(jīng)性耳聾，例如發(fā)生在Motor結(jié)構(gòu)域的突變p.Cys1666X[27]，MyTH4 1 結(jié) 構(gòu) 域 的 突 變 p.Ile2113Phe、p.Asn2111Tyr[2]，F(xiàn)ERM1結(jié)構(gòu)域的突變 p.Lys2601*[2,11]，SH3結(jié)構(gòu)域的突變p.Val2940fsX3034,MyTH4 2結(jié)構(gòu)域的突變p.Leu3160Phe[6]，F(xiàn)ERM2結(jié)構(gòu)域的突變p.Asp3320ThrfsX2及PDZ結(jié)構(gòu)域的突變p.Ser3525AlafsX29[45]均表現(xiàn)為先天性重度極重度感音神經(jīng)性耳聾。Belyantseva等[1]進(jìn)行的一項(xiàng)Sh2鼠的研究也表明非重度感音神經(jīng)性聽力下降可能與突變發(fā)生在2號(hào)染色體編碼的N-末端延伸結(jié)構(gòu)域有關(guān)系。研究者轉(zhuǎn)染一個(gè)沒有N-末端延伸結(jié)構(gòu)域的肌球蛋白XVa-亞型2進(jìn)入有異常短小靜纖毛Sh2鼠，結(jié)果顯示靜纖毛出現(xiàn)延長(zhǎng)，并表現(xiàn)野生型鼠毛細(xì)胞纖毛正常的階梯結(jié)構(gòu)。既往研究表明這種階梯狀結(jié)構(gòu)的異常是導(dǎo)致聽力損失的重要的原因，而沒有N-末端延伸結(jié)構(gòu)域的肌球蛋白XVa-亞型2就可以進(jìn)行修復(fù)這種靜纖毛的異常結(jié)構(gòu)，從某種程度上說(shuō)明2號(hào)外顯子編碼的N-末端延伸結(jié)構(gòu)域的異常，僅引起功能的異?；蜉p微的結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為較為輕型的感音神經(jīng)性耳聾[6]。這種MYO15A 2號(hào)外顯子編碼的N-末端區(qū)域發(fā)生突變與非重度聽力表型相關(guān)，而發(fā)生在其他區(qū)域內(nèi)的突變與重度聽力表型相關(guān)的研究結(jié)果曾經(jīng)給MYO15A突變的遺傳性聾患者的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了分子遺傳學(xué)依據(jù)。根據(jù)MYO15A突變位于的不同區(qū)域可以預(yù)知聽力損失的程度，對(duì)于突變位于2號(hào)外顯子編碼的N-末端結(jié)構(gòu)域，需要考慮低頻殘余聽力，在人工耳蝸植入術(shù)中盡可能保留低頻殘余聽力，并在術(shù)后將聲電聯(lián)合刺激（electroacoustic stim?ulation，EAS)作為其最佳的聽力康復(fù)選擇；而編碼其它結(jié)構(gòu)域的MYO15A突變則需要盡早考慮進(jìn)行人工耳蝸植入術(shù)及言語(yǔ)康復(fù)訓(xùn)練。

然而，隨后的研究表明MYO15A突變的基因型與聽力表型相關(guān)性似乎比之前預(yù)想的更為復(fù)雜。報(bào)道了更多的非先天性雙耳重極重度感音神經(jīng)性耳聾的聽力表型，表型特征更為多樣化：除了低頻區(qū)殘余聽力[22]，還包括聽力曲線為下降型的先天性中重度感音神經(jīng)性聾[6,17,29,63]、全頻中重度感音神經(jīng)性聾[9]、進(jìn)展性高頻下降型重度感音神經(jīng)性聾等[32]、遲發(fā)性、進(jìn)展性中重度感音神經(jīng)性聾（發(fā)病年齡最遲達(dá)14歲）[34,64]。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)在同一MYO15A突變的常染色體隱性遺傳性耳聾的家系中，攜帶相同致病突變的患者也會(huì)表現(xiàn)為不同程度的聽力表型[17,23]。Cengiz等[17]報(bào)道了一個(gè)MYO15A的2號(hào)外顯子發(fā)生純合突變（p.Tyr289*）的土耳其ARNSHL家系，家系成員中包括先證者在內(nèi)的三個(gè)兄妹均表現(xiàn)為先天性重度極重度感音神經(jīng)性耳聾，而先證者母親的聽力表型為進(jìn)展性非重度感音神經(jīng)性聾。另外，隨著MYO15A突變報(bào)道的日益增多，發(fā)現(xiàn)在MYO15A非編碼N-末端區(qū)域的突變，均有非重度的聽力表型的報(bào)道（表1）。例如，Chang等報(bào)道了兩個(gè)聽力表型為雙側(cè)對(duì)稱性并在低頻區(qū)存在明顯的殘余聽力的語(yǔ)后聾家系，兩個(gè)家系的MYO15A突變均為復(fù)合雜合突變(p.Arg1835His，p.Ser3417del)及(p.Gln3264*，p.Ile3421Met)，突變分別位于Motor區(qū)及FERM2區(qū)[34]。產(chǎn)生這種非重度的聽力表型，可能與如下因素有關(guān)：MYO15A等位基因致病性較弱、存在修飾基因減輕了聽力損失的程度，環(huán)境因素的影響。另外，近年來(lái)基因診斷技術(shù)的進(jìn)展也進(jìn)一步豐富了MYO15A的表型譜。既往對(duì)于近親婚配遺傳性耳聾家系的研究常采用連鎖分析，那些由純合突變引起的具有嚴(yán)重聽力表型的患者（多來(lái)自中東、南亞等近親婚配習(xí)俗的國(guó)家及地區(qū)）總是優(yōu)先地納入到相關(guān)的遺傳學(xué)研究中。然而，隨著下一代測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，可以越來(lái)越多地對(duì)全世界范圍內(nèi)非近親婚配的中小家系患者進(jìn)行分子遺傳學(xué)診斷，鑒別出更多的不同程度聽力損失表型的復(fù)合雜合突變患者，使得MYO15A突變表現(xiàn)出更為多樣的表型特征。未來(lái)需要收集更多MYO15A突變耳聾患者，豐富不同種族地區(qū)的MYO15A突變及聽力表型數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)一步研究MYO15A突變的基因型與聽力表型相關(guān)性。

表1 目前已報(bào)道的非重度聽力表型的MYO15A突變Table 1 Overview of all known cases of MYO15Avariations with milder hearing loss phenotype

5 MYO15A基因雜合突變與史密斯-馬吉利綜合征

史密斯?馬吉利綜合征（Smith–Magenis syn?drome，SMS）臨床表現(xiàn)為中度智力障礙及多種先天性異常，包括輕度顱面及骨骼發(fā)育異常、行為問(wèn)題、睡眠障礙、身材矮小、心臟及腎臟發(fā)育異常[65]，發(fā)病率為1/25,000。Greenberg等報(bào)道了一組SMS患者，68%（17/25）的SMS患者伴有不同程度及性質(zhì)的聽力損失，其中由反復(fù)發(fā)作的中耳炎所導(dǎo)致的傳導(dǎo)性耳聾患者最多見，感音神經(jīng)性耳聾及混合性耳聾亦有報(bào)道[66]。SMS是由于重復(fù)基因簇發(fā)生同源重組時(shí)導(dǎo)致常染色體17p11.2出現(xiàn)4 Mb的缺失，而DF?NB3基因座位也恰巧位于這段缺失的區(qū)域[57]。因此，伴有感音神經(jīng)性耳聾的SMS患者是否存在MYO15A突變成為研究熱點(diǎn)。Liburd等[52]對(duì)8位伴有感音神經(jīng)性耳聾的SMS患者進(jìn)行MYO15A 66個(gè)外顯子測(cè)序，結(jié)果檢測(cè)出一例伴有中重度感音神經(jīng)性聽力損失（高頻下降型）的SMS患者M(jìn)YO15A的31號(hào)外顯子出現(xiàn)雜合錯(cuò)義突變：p.Thr2205Ile(c.6952 C>T)。通常MYO15A單雜合突變不會(huì)導(dǎo)致耳聾，而部分MYO15A單雜合突變的SMS也會(huì)出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾，推測(cè)導(dǎo)致耳聾的可能機(jī)制是：存在17p11.2缺失的那條染色體的DFNB3缺失，與此同時(shí)另一條完整的17號(hào)染色體DFNB3出現(xiàn)了亞效等位基因突變[11]。

6 小結(jié)

從1995年首次報(bào)道DFNB3家系，并經(jīng)連鎖分析鑒定出MYO15A為DFNB3致病基因的20多年來(lái)，隨著下一代測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，特別是全外顯子測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，MYO15A突變的報(bào)道不再局限于在中東地區(qū)等近親婚配多見的國(guó)家，世界范圍內(nèi)MYO15A突變位點(diǎn)的報(bào)道日益增多，特別是復(fù)合雜合突變位點(diǎn)不斷豐富MYO15A基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)，聽力表型呈現(xiàn)出多樣的特點(diǎn)：聽力損失程度從重度極重度到輕中度感音神經(jīng)性耳聾，除先天性聾外，語(yǔ)后、進(jìn)展性感音神經(jīng)性聾也有報(bào)道。MYO15A基因型與表型具有一定的相關(guān)性，但研究表明修飾基因、環(huán)境因素也可能對(duì)聽力表型產(chǎn)生影響，這也是今后研究的熱點(diǎn)方向之一。另外，近來(lái)對(duì)MYO15A突變的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripo?tent stem cells,iPSCs)的細(xì)胞系進(jìn)行基因校正與內(nèi)耳毛細(xì)胞的誘導(dǎo)分化取得成功，證明了基因校正能有效逆轉(zhuǎn)MYO15A突變導(dǎo)致的毛細(xì)胞樣細(xì)胞的形態(tài)和功能缺陷，這為今后人類MYO15A突變所致感音神經(jīng)性耳聾的治療方面帶來(lái)了希望。