神經(jīng)影像技術(shù)在重度抑郁癥中的應(yīng)用

陳新英

天津市安定醫(yī)院 300222

重度抑郁癥(Major depression disorder,MDD) 是一種以情緒低落、興趣喪失為主要癥狀的情感性精神障礙綜合征，是最常見、最昂貴的精神疾病之一，其終身患病率為16%，在美國每年的經(jīng)濟負擔為2 000億美元[1]。目前全球抑郁癥患病人數(shù)達3.5億，已成為最主要的致殘疾病之一。MDD與許多負面后果相關(guān)，包括健康和社會問題，高達8%的重度MDD患者中自殺是最具破壞性的后果[2]。引人注目的是，只有50%的MDD患者對標準抗抑郁藥治療有反應(yīng)，70%的患者未能完全緩解。同時，目前臨床診斷主要基于患者的癥狀描述、精神狀態(tài)檢查和臨床行為觀察，缺乏客觀診斷指標，很大程度上增加了誤診率。因此，隨著影像學和神經(jīng)科學的深入發(fā)展，現(xiàn)在亟須研發(fā)更精準、更個體化、更有效的診斷和治療策略。

世界衛(wèi)生組織最新報告顯示，近年來隨著神經(jīng)影像技術(shù)的快速發(fā)展，使得從腦結(jié)構(gòu)、腦功能及腦代謝等方面探究MDD的神經(jīng)生物學機制取得重要進展，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵腦區(qū)的結(jié)構(gòu)、功能及代謝異常是抑郁癥的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)。為了把握MDD近期神經(jīng)影像學文章的發(fā)展趨勢，在PubMed數(shù)據(jù)庫中進行搜索，利用檢索字段檢索關(guān)于MDD的神經(jīng)影像學文章并進行總結(jié)性綜述，根據(jù)神經(jīng)影像學技術(shù)的類型，將結(jié)果分為MRI、靜息狀態(tài)fMRI、任務(wù)態(tài)fMRI、PET、SPECT等多組，以期對抑郁癥治療提供一定幫助。

PubMed的搜索結(jié)果顯示，在過去十年中，關(guān)于MDD的神經(jīng)影像學文章數(shù)量迅速增加，特別是2015年的MRI研究數(shù)量是2010年的2倍，而PET和SPECT的數(shù)量則是2010年的2倍，研究保持增長趨勢。關(guān)于MRI其結(jié)構(gòu)MRI和靜息狀態(tài)MRI是主要的成像方法。在結(jié)構(gòu)核磁共振和功能核磁共振研究數(shù)量逐漸增多的同時，靜息態(tài)核磁共振研究的數(shù)量也在迅速增加。此外，利用多模態(tài)MRI技術(shù)來了解MDD的研究也有所增加。

1 磁共振成像

1.1 核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI) MRI也稱為血氧合水平依賴成像(Blood oxygenation level dependent,BOLD) fMRI，作為一種分子成像方式的主要優(yōu)勢是其高空間分辨率(微米)。因此，腦的形態(tài)學研究一直是MDD MRI研究領(lǐng)域的主要興趣方向。此外，功能性核磁共振成像已經(jīng)成為一種非侵入性的方法，能夠基于血氧水平依賴信號監(jiān)測神經(jīng)活動的變化。特別是靜息態(tài)fMRI易于執(zhí)行，不需要任何任務(wù)表現(xiàn)。結(jié)構(gòu)MRI和靜息態(tài)fMRI是主要的MRI表現(xiàn)形式。fMRI是研究腦認知功能的最重要研究方法和技術(shù)手段，同時也可以反映心理和精神障礙患者的認知過程與精神活動的腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝等神經(jīng)病理基礎(chǔ)。因此，MRI也逐漸成為了精神影像學(psychoradiology)的重要研究方法，用于臨床心理疾病的輔助診斷和治療評估。

許多MDD的MRI結(jié)構(gòu)研究都顯示了形態(tài)學異常，主要表現(xiàn)為皮層厚度、灰質(zhì)體積、白質(zhì)完整性[3]，尤其是額葉區(qū)域基于體素的形態(tài)學(VBM)是一種強大而客觀的方法，它允許對解剖異常進行全腦評估。由于使用簡單，VBM激發(fā)了許多神經(jīng)科學家對MDD中大腦灰質(zhì)體積的特定異常進行表征[4-5]。最近對MDD中VBM的薈萃分析顯示，有強有力的證據(jù)表明前扣帶皮層(ACC)灰質(zhì)體積減少[6]。ACC涉及多種認知和情感功能，如決策、同理心、沖突監(jiān)控、工作記憶、注意力、信息處理。因此，ACC的結(jié)構(gòu)改變可能與MDD的情感和認知功能障礙有關(guān)。一項關(guān)于未經(jīng)藥物治療MDD患者的早期形態(tài)學改變[7]研究結(jié)果顯示, MDD患者抑郁的嚴重程度和皮質(zhì)厚度呈負相關(guān)，它可能代表了一種補償炎癥的病理生理學。類似地，最近的一項前瞻性縱向研究表明，基線時右尾側(cè)ACC增厚與抑郁癥狀改善有關(guān)，抑郁癥狀減輕時往往右尾側(cè)ACC 厚度有所增加[8]。此外，有報道稱MDD患者皮層厚度在治療過程中有所改變，在接受藥物治療的整個樣本中，顯示出在額前中腦前回、眶額皮質(zhì)和顳下回的吻側(cè)額前回、眶額皮質(zhì)和顳下回的海馬體積和皮質(zhì)厚度增加。

1.2 彌散張量成像(DTI) DTI是一種獨特的磁共振成像方法，通過評估水分子在神經(jīng)組織中的擴散，可以在體內(nèi)無創(chuàng)檢測白質(zhì)束的方向和完整性。一項研究報告稱，用分數(shù)各向異性(FA)測量，MDD患者腦額葉前部白質(zhì)的完整性降低。另一項研究報告稱，右側(cè)孤束(連接腦干和杏仁核的自下而上的傳入通路)中的白質(zhì)完整性下降，這支持了腦干—杏仁核分離可能是MDD[9]潛在機制的假說。腦白質(zhì)完整性下降也在胼胝體、額枕下束和左上縱束中被發(fā)現(xiàn)，這些MDD患者具有憂郁和非典型特征[10]。有趣的是，一項研究顯示前扣帶—邊緣白質(zhì)FA值是MDD抗抑郁治療效果的預(yù)測因子，即扣帶內(nèi)FA較高，終末紋內(nèi)FA較低的患者更有可能達到緩解[11]。腦白質(zhì)完整性下降也在胼胝體、額枕下束和左上縱束中被發(fā)現(xiàn)，這些MDD患者具有憂郁和非典型特征。

MRI功能連通性分析的先進方法，如基于種子的相關(guān)性分析、獨立分量分析、區(qū)域同質(zhì)性、低頻波動幅度等，得到越來越多的應(yīng)用。通過這些技術(shù)，可以在MDD中識別出異常的功能性連接，如顯著性網(wǎng)絡(luò)(SN)、默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)、認知控制網(wǎng)絡(luò)(CCN)和情感網(wǎng)絡(luò)(AN)。SN主要由島葉前部皮層和背側(cè)ACC組成，用于評估內(nèi)外刺激的相關(guān)性，以產(chǎn)生適當?shù)姆磻?yīng)和直接的行為。該網(wǎng)絡(luò)的功能障礙可能是MDD中常見的負解釋偏差的原因。DMN以后扣帶皮層和中前額葉皮層(PFC)為核心區(qū)域，楔前葉和顳頂葉皮層為內(nèi)省的心理過程的基礎(chǔ)，當大腦從外部集中的思想中移開時，內(nèi)省的思想在內(nèi)部轉(zhuǎn)動。大多數(shù)研究表明，DMN在MDD中高度活躍，這可能是MDD中反芻狀態(tài)的原因。CCN由背外側(cè)PFC和性前ACC組成，被認為參與自上而下的注意力調(diào)節(jié)和情緒反應(yīng)調(diào)節(jié)。這一網(wǎng)絡(luò)的功能障礙可能是MDD中注意力缺陷和快感缺失的原因。由杏仁核、亞扣帶和前扣帶組成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與食欲、性欲和睡眠有關(guān)，因此，這種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過度活躍可以解釋MDD患者的情緒障礙。

2 靜息狀態(tài)fMRI

利用靜息態(tài)fMRI，一項研究對DMN、CNN和AN同時進行了研究，結(jié)果顯示，與健康對照組相比，三個網(wǎng)絡(luò)在MDD患者中具有更高的功能連接性。此外，與健康對照組相比，這些網(wǎng)絡(luò)與MDD患者雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)具有更高的功能連接性。與健康對照組相比，MDD患者的PFC、ACC和楔前葉區(qū)域與背部連接顯著增強。Lai等為了探究MDD中半球間功能連接的模式[12]利用靜息態(tài)fMRI對MDD首發(fā)藥敏患者進行了研究。結(jié)果顯示，與健康對照組相比，患者在DMN(雙側(cè)內(nèi)側(cè)額皮質(zhì)和ACC)前亞網(wǎng)絡(luò)和小腦后葉的半球間連通性較低，并證明了半球間連通性的強弱與抑郁的嚴重程度呈反比，本研究提示小腦可能在DMN的改變中發(fā)揮作用，相關(guān)學者[13]后來的研究進一步證實了這一點。

3 任務(wù)態(tài)fMRI

任務(wù)態(tài)fMRI通過讓被試者執(zhí)行一定的任務(wù)或給予外在刺激, 從而獲得相應(yīng)的大腦活動的變化情況，可以考察抑郁癥患者的工作記憶、執(zhí)行控制、情緒和獎賞加工等腦認知功能的神經(jīng)病理機制。相關(guān)研究表明，與健康對照相比，抑郁癥患者完成相同的工作記憶任務(wù)需要更多的額外努力, 在完成任務(wù)時前扣帶回腦區(qū)活動增強，在情緒加工任務(wù)中的杏仁核活動異常。

4 PET和SPECT

通過PET開展的研究也報道了重度抑郁癥患者腦組織葡萄糖代謝的異常。研究發(fā)現(xiàn)同健康對照相比，重度抑郁癥患者在雙側(cè)背外側(cè)前額葉及左側(cè)顳葉的糖代謝功能下降，且重度抑郁癥患者在背外側(cè)前額葉的糖代謝功能較非重度抑郁癥患者也降低了；相關(guān)性分析進一步發(fā)現(xiàn)前額葉的低糖代謝還與患者認知功能的下降有關(guān)[14]。綜上所述，腦代謝的神經(jīng)影像研究結(jié)果同樣支持額葉—邊緣系統(tǒng)的異常，在難治性抑郁癥的神經(jīng)生物學機制中起著關(guān)鍵作用。

包括SPECT和PET在內(nèi)的放射性核素成像方法是利用放射性標記分子成像生物過程在體內(nèi)的分子相互作用的分子成像方式。他們對活受試者的分子靶點具有較高的敏感性和特異性，能夠深入了解體內(nèi)的分子事件，如血流、糖氧代謝、神經(jīng)遞質(zhì)等。與SPECT相比，PET具有更高的靈敏度和相對更快的動態(tài)數(shù)據(jù)的獲取，以及量化觀察的潛力。使用18F -氟脫氧葡萄糖(18F-FDG) PET，有新證據(jù)顯示MDD患者在臨床過程和治療過程中大腦代謝發(fā)生改變。最近一項基于voxle的18F-FDG PET神經(jīng)影像學研究薈萃分析比較了健康對照組MDD患者的腦代謝[15]。結(jié)果表明，MDD患者局部腦葡萄糖代謝明顯降低在尾狀核、扣帶皮層、豆狀核、殼核、和extra-nuclear 13(BA)和雙邊腦島，而新陳代謝明顯旺盛的區(qū)域為丘腦、枕、declive后葉、左culmen小腦蚓體。這些功能失調(diào)區(qū)域可能與MDD的病理生理學有關(guān)。此外，基底節(jié)區(qū)、邊緣系統(tǒng)和腦島的代謝降低可能通過丘腦和小腦的代謝增加來補償，這與先前研究提出的假設(shè)一致。

重度抑郁癥是由遺傳、社會環(huán)境、機體內(nèi)環(huán)境、神經(jīng)遞質(zhì)及精神心理等多因素導(dǎo)致的綜合結(jié)果。因此，將神經(jīng)影像研究同其他基礎(chǔ)研究和精神心理研究相結(jié)合，可多維度地探究抑郁癥復(fù)雜的神經(jīng)生物學機制。因此，今后的研究可加強多學科合作，整合多維度信息，深入揭示重度抑郁癥的發(fā)病機制，促進疾病的早期診斷和治療優(yōu)化。