通里攻下方防治膿毒癥致急性胃腸損傷的臨床進(jìn)展

陳 曦

天津市第四中心醫(yī)院 300140

膿毒癥為臨床常見(jiàn)危重癥，病情兇險(xiǎn)，也是住院患者的死亡原因之一，發(fā)生率及死亡率居高不下，全世界膿毒癥死亡率20%～30%，是嚴(yán)重感染的主要死亡原因，嚴(yán)重威脅人類生命[1]。膿毒癥患者由于炎癥介質(zhì)大量釋放，毛細(xì)血管滲漏，大量液體滲出，血管舒縮障礙等，都會(huì)累及胃腸臟器，會(huì)影響到胃腸對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和水的消化吸收功能，影響腸道菌群及其產(chǎn)物的吸收和調(diào)控功能，進(jìn)而影響胃腸的內(nèi)分泌功能和免疫功能。膿毒癥合并胃腸功能障礙的情況受到越來(lái)越多的重視[2]。越來(lái)越多的研究表明，膿毒癥急性胃腸損傷與不良預(yù)后密切相關(guān)[3]。2012年歐洲重癥學(xué)會(huì)對(duì)重癥患者的胃腸功能進(jìn)行了定義和分級(jí)[4]。目前現(xiàn)代西醫(yī)在抗感染、抗休克、改善組織灌注等方面取得了一定的效果，但是在恢復(fù)腸道功能、清除體內(nèi)內(nèi)毒素等方面仍然有其局限性。而中醫(yī)在胃腸功能障礙的研究方面則有其獨(dú)有的臨床特色。在此要從膿毒癥AGI的發(fā)病機(jī)制，中醫(yī)藥治療膿毒癥AGI的理論基礎(chǔ)及通里攻下方對(duì)膿毒癥AGI的臨床治療評(píng)價(jià)進(jìn)行如下綜述。

1 急性胃腸功能損傷的定義、分級(jí)及臨床表現(xiàn)

2012年，歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)(ESICM)正式提出急性胃腸損傷(AGI)的概念，將之界定為“由于重癥患者急性疾病本身導(dǎo)致的胃腸道功能障礙”，根據(jù)患者糞便或者胃內(nèi)容物中可見(jiàn)性出血、腹瀉次數(shù)、下消化道麻痹、喂養(yǎng)不耐受、惡心、嘔吐、大便次數(shù)、腸鳴音、胃潴留和腹腔內(nèi)壓等客觀指標(biāo)提出AGI定義與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性AGI是指由于胃腸道本身的原發(fā)病或直接損傷導(dǎo)致的急性胃腸損傷。繼發(fā)性AGI則是指在胃腸系統(tǒng)沒(méi)有原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上，胃腸道對(duì)重癥疾病的反應(yīng)。

將急性胃腸損傷按嚴(yán)重程度，歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)將AGI分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)是指患者存在胃腸道功能障礙和衰竭的臨床風(fēng)險(xiǎn)；胃腸道只表現(xiàn)出暫時(shí)的輕度的胃腸道癥狀功能受損。Ⅱ級(jí)是胃腸功能出現(xiàn)障礙；胃消化吸收功能明顯損傷，且已經(jīng)不能滿足機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)素和水的需要，但尚未影響到患者的全身狀況。Ⅲ級(jí)是胃腸功能出現(xiàn)衰竭的情況；胃腸功能部分喪失，盡管給予有效的干預(yù)治療，但胃腸功能仍不能完全恢復(fù)，全身情況改善不明顯。Ⅳ級(jí)是胃腸功能衰竭并伴有遠(yuǎn)隔器官功能障礙，腹部情況直接危及生命，并伴有多臟器功能不全，甚至休克。按照AGI的分級(jí)不同，所給予的治療方案也有所差異，患者的病死率也呈上升趨勢(shì)。

胃腸道功能的衰竭由于程度不同，表現(xiàn)也不同。輕中度可能只表現(xiàn)為對(duì)飲料和食物的不耐受，胃腸蠕動(dòng)的減弱；隨著病情的加重，重度者可以表現(xiàn)為應(yīng)激性潰瘍出血或穿孔[9]。歐洲重癥學(xué)會(huì)已經(jīng)對(duì)急性胃腸損傷的臨床表現(xiàn)做出了明確的描述：(1)食物耐受困難綜合征(FI)；(2)胃潴留；(3)腹瀉；(4)腹腔內(nèi)高壓(IAH)；(5)下消化道麻痹(麻痹性腸梗阻)；(6)胃腸道出血；(7)腸管擴(kuò)張；(8) 腹腔間隔室綜合征(ACS)。

2 膿毒癥急性胃腸功能損傷的病理基礎(chǔ)以及發(fā)生機(jī)制

胃腸道是人體最大的細(xì)菌儲(chǔ)存器官，擁有不計(jì)其數(shù)的細(xì)菌，可以產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素。 機(jī)體在正常的情況下，胃腸道只能選擇性地吸收身體所必需的營(yíng)養(yǎng)素，而并不吸收細(xì)菌和毒素。這是因?yàn)槟c黏膜具有機(jī)械屏障 、免疫屏障、化學(xué)屏障和生物屏障這四大屏障，這也是胃腸道可以阻止細(xì)菌和毒素對(duì)人體的侵害和損傷。而在膿毒癥時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)免疫功能紊亂、炎癥反應(yīng)失控、凝血機(jī)制障礙以及神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)等，胃腸系統(tǒng)在這一病理過(guò)程中發(fā)生劇烈變化[5]。

2.1 胃腸黏膜屏障的損傷 研究表明腸黏膜上皮屏障和腸道黏膜免疫屏障是黏膜屏障中最關(guān)鍵屏障[6]。當(dāng)機(jī)體遭受嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等情況下，全身血量減少，而腸道血流減少更為嚴(yán)重，可以減少40%。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，各種神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌機(jī)制作用于腸上皮細(xì)胞，造成腸黏膜上皮水腫，細(xì)胞間緊密連接斷裂，上皮脫落，絨毛損傷，甚至細(xì)胞壞死。腸道通透性增高，腸黏膜屏障功能損傷。同時(shí)機(jī)體產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性作用的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素等。這些細(xì)胞因子直接作用于腸道細(xì)胞，引起組織水腫和破壞，導(dǎo)致腸黏膜損傷。

2.2 腸道菌群失調(diào)與內(nèi)毒素?fù)p傷 機(jī)體在正常情況下，細(xì)菌在胃腸道內(nèi)并不會(huì)移位。但隨著腸道上皮細(xì)胞的損傷，腸管通透性增加，腸道內(nèi)的細(xì)菌大量繁殖，并產(chǎn)生大量毒素，同時(shí)機(jī)體免疫防御功能低下，促使腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素通過(guò)腸黏膜進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。內(nèi)毒素可激活補(bǔ)體及一系列細(xì)胞因子，損傷肝臟的Kupper細(xì)胞，導(dǎo)致腸黏膜的水腫、腸絨毛頂部細(xì)胞脫落壞死，腸通透性增加，從而進(jìn)一步破壞腸黏膜屏障功能[7]。

2.3 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是增生活躍的胃腸上皮的一個(gè)基本的生理過(guò)程[8]。膿毒癥時(shí)腸細(xì)胞凋亡增加，腸絨毛的高度進(jìn)一步下降。不同的動(dòng)物品系，細(xì)菌及內(nèi)毒素對(duì)腸上皮細(xì)胞增殖的影響也不同，需用不同的實(shí)驗(yàn)去印證。

2.4 營(yíng)養(yǎng)狀況 營(yíng)養(yǎng)狀況的不同決定腸上皮細(xì)胞的自身狀態(tài)不同。膿毒癥患者多存在負(fù)氮平衡，營(yíng)養(yǎng)不良，機(jī)體內(nèi)的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行性下降，腸道及全身的免疫功能障礙，伴有淋巴細(xì)胞減少、巨噬細(xì)胞功能不良、免疫球蛋白水平下降等。營(yíng)養(yǎng)障礙可引起腸細(xì)胞蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞增生下降，DNA含量減少，黏液層變薄，導(dǎo)致黏膜萎縮壞死，腸黏膜酶活性下降，腸黏膜免疫功能受到嚴(yán)重?fù)p傷。

3 中醫(yī)對(duì)膿毒癥急性胃腸損傷的認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)中醫(yī)中有“脾胃為氣血生化之源，后天之本”；“有胃氣生，無(wú)胃氣則死”的理論。脾胃的受納運(yùn)化功能被稱為“胃氣”。 胃氣即脾胃的元?dú)? 實(shí)質(zhì)上就是指脾胃的功能。脾胃的功能是保證機(jī)體健康與抵御外邪的重要因素。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胃腸功能障礙時(shí)， 則腸道蠕動(dòng)減慢，腸管擴(kuò)張，腸道內(nèi)的細(xì)菌和毒素會(huì)侵入人體的循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，甚至引起不可逆性臟器功能損傷和臟器衰竭。這也更加印證了“無(wú)胃氣則死”的理論。

膿毒癥患者急性胃腸損傷在病理上類似《傷寒論》中的陽(yáng)明腑實(shí)證?？杀憩F(xiàn)為發(fā)熱，口渴多飲，多汗，咳嗽痰黃，氣促氣喘，脘腹灼熱疼痛，便秘，小便黃。舌脈：舌紅，苔黃或灰黑而燥，脈滑數(shù)等。

4 中醫(yī)藥對(duì)膿毒癥急性胃腸損傷的治療

中醫(yī)藥中的多種中藥復(fù)方、單方或有效成分在急腹癥和急性胃腸損傷等方面取得了不錯(cuò)的臨床療效，其中大承氣湯為通里攻下法的主方。大承氣湯具有蕩滌腸胃、攻實(shí)祛瘀、瀉熱逐邪的功效，在嚴(yán)重腹腔感染和多臟器功能衰竭的臨床治療和基礎(chǔ)研究中均取得了大量成果和經(jīng)驗(yàn)[10-11]。北京友誼醫(yī)院的臨床專家們將膿毒癥總結(jié)為：實(shí)熱證、血瘀證、腑氣不通證和厥脫證[12]四大中醫(yī)證型。臨床與實(shí)驗(yàn)研究[13]表明，通里攻下法在膿毒癥合并急性胃腸損傷的治療中有著非常重要的作用。

4.1 中藥內(nèi)服 通里攻下法的主方為大承氣湯，而其中的主藥即為大黃。臨床上可單獨(dú)應(yīng)用大黃，也可以應(yīng)用通里攻下復(fù)方制劑。

大黃是傳統(tǒng)的中草藥，味苦，性寒，歸脾胃大腸肝心包經(jīng)，其有效成分具有涼血行瘀、蕩滌腸胃、攻下瀉火、清熱解毒等功效。主方大承氣湯是由大黃、芒硝、枳實(shí)和厚樸四味中藥組成。

通里攻下法的作用機(jī)理可能為：(1)降低血中內(nèi)毒素水平，減少血液和腸組織中TNF-α等炎癥介質(zhì)的含量[14]；抑制嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下以TNF-α為代表的促炎性細(xì)胞因子釋放的作用已在嚴(yán)重腹腔感染、重型胰腺炎、嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷等多項(xiàng)臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[15]。(2)可疏通腸道，增加胃腸蠕動(dòng)，降低腸腔內(nèi)壓力，促進(jìn)細(xì)菌及毒素的排出，減少吸收，能改善腸道血運(yùn)，增加氧輸送，改善腸壁毛細(xì)血管通透性，改善微循環(huán)。(3)調(diào)整腸內(nèi)細(xì)菌微生態(tài)平衡，保護(hù)腸道的生物學(xué)屏障功能。

4.2 中藥外用及其他中醫(yī)輔助治療 中藥外用主要以灌腸和外敷為主, 目前臨床多采用具有通腑理氣作用的中藥。如大黃粉或大承氣湯灌腸治療。曾祥明等[16]研究發(fā)現(xiàn)給予患者大黃灌腸聯(lián)合芒硝腹部外敷，可以起到保護(hù)腸道功能的作用。可促進(jìn)胃腸道功能的早期恢復(fù), 保護(hù)腸道屏障, 降低腸源性細(xì)菌和內(nèi)毒素移位, 減輕全身炎癥反應(yīng)和腹腔內(nèi)繼發(fā)感染的機(jī)會(huì)。還有研究表明針灸治療也有助于改善胃腸功能，針灸足三里與神闕穴可有效改善膿毒癥患者的胃腸功能。

5 展望

關(guān)于膿毒癥發(fā)病規(guī)律、臨床機(jī)制及進(jìn)展過(guò)程的臨床研究目前已經(jīng)取得了一定成果與進(jìn)展。胃腸道是膿毒癥中所有受損器官中最先也最容易發(fā)生的器官，嚴(yán)重的缺血、缺氧，腸道組織灌注不足，都會(huì)造成腸黏膜屏障功能損傷，腸蠕動(dòng)減慢，腸道內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大量細(xì)菌繁殖，并釋放大量毒素，同時(shí)腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素移位，胃腸道免疫屏障減弱，毒素、細(xì)菌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，患者病死率極高。中醫(yī)藥的通里攻下法在治療膿毒癥合并急性胃腸損傷的患者上，取得了不錯(cuò)的臨床療效，中藥的作用及其優(yōu)勢(shì)也日益顯現(xiàn)。運(yùn)用中醫(yī)藥治療膿毒癥及胃腸功能衰竭具有重大的臨床意義，也值得廣大臨床醫(yī)生推廣和應(yīng)用，并值得更多的專業(yè)學(xué)者進(jìn)行更深入的研究和探索。