缺血修飾性白蛋白臨床研究進(jìn)展

尚白雪 丁家望，2 汪心安，2

(1三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443003；2宜昌市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科)

缺血修飾性白蛋白(IMA)是一種新型的急性心肌缺血標(biāo)記物，在心肌缺血發(fā)作數(shù)分鐘后可升高，對急性心肌梗死的早期診斷有臨床意義，可用于急性冠脈綜合征(ACS)的早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層〔1〕。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IMA對臨床其他疾病的診斷也有重要意義。以缺血改變?yōu)橹鞯男哪X血管疾病及氧化抗氧化平衡紊亂的多種疾病都可導(dǎo)致IMA水平增加〔2〕。

1 IMA的形成過程

2 IMA應(yīng)用

2.1心源性疾病

2.1.1IMA——一種新型的心肌缺血壞死標(biāo)記物 心肌標(biāo)志物水平〔肌紅蛋白，肌酸激酶(CK)和心肌肌鈣蛋白(cTn)〕檢測是心肌損傷最重要、最有效的方法，當(dāng)發(fā)生心肌壞死4～6 h后，血清中心肌壞死標(biāo)記物才開始升高。研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者如果在1 h(黃金時(shí)間)內(nèi)完成再灌注治療，死亡率可以從9%降至3%，如果延遲3～4 h，心肌梗死患者死亡率可能高出5倍〔6〕。近年研究發(fā)現(xiàn)IMA在心肌缺血30 min內(nèi)上升，6～12 h內(nèi)繼續(xù)升高，24 h后恢復(fù)正?！?〕。IMA在心肌細(xì)胞發(fā)生不可逆壞死早期即可升高，有助于急性心肌梗死患者的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)評估和治療。

2.1.2急性心肌缺血的早期診斷與預(yù)后 Duseja等〔8〕調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)美國急診科每年600多萬例疑ACS患者中只有17%最終被診斷為ACS，患者住院治療和觀察期間，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)。多項(xiàng)研究表明IMA單獨(dú)或與其他標(biāo)記物結(jié)合可能是急診室中有用的排除標(biāo)記。因此，IMA可早期用于ACS患者的早期診斷與鑒別診斷〔9〕。 傳統(tǒng)的肌紅蛋白，CK-MB和cTn等標(biāo)志物在心肌壞死后升高，在不穩(wěn)定型心絞痛時(shí)沒有升高，對于有胸痛癥狀的不穩(wěn)定型心絞痛門診患者容易漏診，而IMA在發(fā)生心肌壞死前即可升高，有助于ACS患者早期診斷。Bhakthavatsala等〔10〕研究表明，IMA對診斷ACS的敏感度為92%，特異性為87%，陽性預(yù)測值為88%，陰性預(yù)測值價(jià)值為94%。因此，IMA對ACS有較高的陰性預(yù)測價(jià)值，IMA值陰性的胸痛患者基本上可以排除ACS，故能有效避免醫(yī)療資源浪費(fèi)。Wudkowska等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)ACS患者均有IMA升高，且血清中IMA濃度與N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)呈顯著正相關(guān)，但I(xiàn)MA不能鑒別非ST段抬高型心肌梗死患者與不穩(wěn)定型心絞痛患者，非ST段抬高型心肌梗死患者IMA濃度隨胸痛時(shí)間增加而增加，而不穩(wěn)定型心絞痛患者則相反，說明缺血氧化應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致IMA形成，進(jìn)一步證明了IMA是心肌缺血標(biāo)記物，而非心肌壞死標(biāo)記物。Van Belle等〔12〕研究證明ACS患者在入院24 h內(nèi)測得的IMA可作為1年內(nèi)發(fā)生臨床終點(diǎn)事件的有力預(yù)測指標(biāo)，IMA值越高表明患者發(fā)生死亡、復(fù)蘇性心搏驟停、復(fù)發(fā)性心肌梗死、復(fù)發(fā)性缺血、心力衰竭或腦卒中等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)越高，所以IMA值有助于ACS高?；颊叩墓芾?。

2.1.3與心肌缺血程度的關(guān)系 臨床上，通常用心肌壞死標(biāo)記物的增加水平和超聲評估的左心室射血分?jǐn)?shù)減少程度來評估心肌梗死的大小與范圍。Chek等〔13〕測定了216例擬行經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)的新發(fā)ST段抬高型心肌梗死患者IMA值，術(shù)前IMA水平〔(116±16.9)kU/L〕升高，術(shù)后12，18和24 h分別測量CK、CK-MB、cTnT，取最大值為CK(17.32 μkat/L)，CK-MB(4.85 μkat/L)和cTnT(2.97 μg/L)，結(jié)果證明IMA和CK-MB增加之間沒有顯著的相關(guān)性(R2=0.011，P=0.637)。IMA與cTnT增加沒有顯著的相關(guān)性(R2= 0.007，P=0.483)。術(shù)前IMA水平與患者出院前射血分?jǐn)?shù)之間沒有顯著的相關(guān)性(R2=0.027，P=0.144)。因此，直接PCI術(shù)前患者測量的IMA水平并不能預(yù)測左心室功能，IMA不能用來評估ST段抬高型心肌梗死患者的缺血程度，但是，近年來有研究證明，IMA值與發(fā)生心力衰竭的概率呈明顯相關(guān)性〔14〕。

2.1.4IMA與心力衰竭 心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其中最常見的原因是冠心病、高血壓、心肌病、心臟瓣膜病和2型糖尿病。Dominguez-Rodriguez等〔15〕發(fā)現(xiàn)，IMA水平與急性心力衰竭患者的左心室射血分?jǐn)?shù)呈相關(guān)性。IMA對心力衰竭的診斷具有高度的敏感性和陰性預(yù)測價(jià)值。心力衰竭患者血清IMA含量明顯升高，且藥物治療心力衰竭后IMA水平可降低，更加證明了IMA與急性心力衰竭的相關(guān)性，同時(shí)IMA能評估急性心力衰竭患者的治療效果，因此，IMA可用于急性心力衰竭的早期診斷和預(yù)后評估〔16〕。然而，IMA水平依賴于血清白蛋白水平。由于心力衰竭患者常并發(fā)低蛋白血癥，因此必須考慮低蛋白血癥對IMA水平的影響。IMA可用于急性心力衰竭的排除診斷，不能用于心力衰竭的確診。

2.1.5IMA與高血壓 預(yù)計(jì)到2025年世界人口中將有29%的成人患有高血壓，因此，高血壓的早期防治有重要意義〔17〕。研究認(rèn)為氧化應(yīng)激是原發(fā)性高血壓早期的致病因素和治療靶點(diǎn)，原發(fā)性高血壓常與體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物的蓄積有關(guān)〔18〕。與血壓正常的健康人群相比，新近診斷為高血壓的患者血液中IMA 的含量和一氧化氮的含量均明顯增高，且IMA水平與收縮壓和舒張壓及所有動態(tài)血壓呈正相關(guān)，這有助于加強(qiáng)對該病的發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識，也有助于對疾病嚴(yán)重程度的評估〔19〕。

2.1.6IMA與肥厚型心肌病的關(guān)系 Liebetrau等〔20〕對21例肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)接受室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)(TASH)的患者進(jìn)行研究，TASH前15、30、45、60、75、90、105 min和術(shù)后2、4、8、24 h收集血液標(biāo)本，分別測定血漿中IMA含量，結(jié)果顯示術(shù)后30 min IMA濃度與基線水平相比顯著升高，分別為26.0 U/ml(IQR 21.8～38.6)vs 15.6 U/ml(IQR 10.1～24.7)(P=0.02)，75 min后下降。因此，酒精消融術(shù)治療肥厚型心肌病后IMA值升高，可能與心肌損傷有關(guān)，更進(jìn)一步證明了IMA是心肌壞死標(biāo)志物。

2.1.7IMA聯(lián)合其他指標(biāo)在心源性疾病中的應(yīng)用 不同的生物學(xué)標(biāo)志物對ACS患者的診斷有不同的價(jià)值，敏感性和特異性也各不相同。Sokhanvar等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)IMA取截止閾值為85 U/ml時(shí)，診斷ACS的敏感性和特異性分別為54%和87%，陰性預(yù)測值為62%。當(dāng)IMA、心電圖和cTnT同時(shí)用來診斷ACS時(shí)，敏感性和特異性分別為97.5%和63.0%。因此，IMA與ECG和cTnT聯(lián)合診斷ACS能提高敏感性〔21〕。Mehta等〔22〕分別監(jiān)測75例ACS患者血清高靈敏(hs)-cTnT和IMA，與45例健康體檢患者(對照組)進(jìn)行比較，ACS組IMA水平(101.83 U/ml)〔95%置信區(qū)間(CI)：91.96～111.70 U/ml〕顯著高于對照組(41.11 U/ml)(95%CI：38.55～43.67 U/ml)。兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測ACS患者的靈敏度為95.7%，特異度為 81.1%，較兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)使用的靈敏度和特異度都高。該試驗(yàn)提示，血清hs-cTnT和IMA聯(lián)合檢測可提高ACS患者的診斷率，并作為ACS危險(xiǎn)分層的有用工具，降低ACS的誤診率。

2.2非心源性疾病 研究表明缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血、腸系膜缺血、骨骼肌缺血、外周動脈粥樣硬化、高脂血癥、肥胖、代謝綜合征、肝脂肪變性、先兆子癇(PE)、胎兒窘迫、糖尿病、晚期腎病和肝硬化均可引起IMA升高。

2.2.1IMA與PE PE患者是日后發(fā)生心腦血管疾病的高危人群，尤其是早發(fā)型或重度PE患者，其晚年發(fā)生高血壓、缺血性心臟病、腦卒中、靜脈血栓栓塞和相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明〔23〕，與血壓正常孕婦相比，血清IMA在PE患者中明顯增高，可能與缺氧驅(qū)動的胎盤氧化應(yīng)激的發(fā)生有關(guān)。Vyakaranam等〔23〕通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與血壓正常孕婦組〔(35.47±11.58)ng/ml〕相比，PE組血清IMA水平顯著升高〔(56.84±21.57)ng/ml〕，取截?cái)嘀禐?8.33 ng/ml時(shí)，IMA診斷PE的敏感性和特異性分別為88.9%和73.7%。Seshadri等〔24〕對正常妊娠(NP)組、未懷孕的健康對照(HC)組和PE組的血清IMA和胎兒臍帶血IMA濃度進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，與HC組相比，NP組(SMD=0.98，P=0.01)和PE組血清IMA顯著增加(SMD=0.94，P<0.000 1)，同時(shí)，與NP組相比，臍帶血IMA在PE中顯著增加(SMD=6.51，P<0.000 1)?？杀砻鱊P和PE患者中均有機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。所以，母體血清IMA不能用作PE的診斷，但胎兒臍帶血IMA濃度的升高可用來輔助診斷PE。未來還需大規(guī)模的研究探索IMA與PE嚴(yán)重程度的關(guān)系。

2.2.2IMA與炎癥性腸病(IBD) Kaplana等〔25〕入選了68例IBD患者〔35例潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和33例克羅恩病(CD)〕和65例健康志愿者，IBD組血清IMA水平健康對照組高(37.7 ng/ml vs 21.8 ng/ml；P<0.05)。在具有相同危險(xiǎn)因素的逐步回歸模型中，與健康對照組相比，IMA(OR=1.496；P=0.016)是IBD的預(yù)測因子。IMA是IBD的預(yù)測因子，與疾病活動指數(shù)呈正相關(guān)，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。其對IBD的診斷、病情評估及指導(dǎo)治療都有重要的臨床意義〔25〕。

2.2.3糖尿病時(shí)IMA的變化 糖尿病及其并發(fā)癥被公認(rèn)為心腦血管病的主要危險(xiǎn)因素，已被列為全球繼心血管病、腫瘤之后第3位威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，積極預(yù)防和治療糖尿病已迫在眉睫。2型糖尿病(T2DM)的微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)與高血糖的程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。有研究表明血糖控制不佳和血脂異?？蓪?dǎo)致IMA變化〔26〕。Chawla等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)長期維持糖化血紅蛋白(HbA1c)和高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇正常對預(yù)防和延緩T2DM血管并發(fā)癥具有重要意義，IMA水平與HbA1c及HDL-膽固醇呈明顯相關(guān)性。因此，IMA可能與T2DM患者的血糖控制有關(guān)，但需要更多的研究來證實(shí)其作為糖尿病并發(fā)癥的標(biāo)志物。

2.2.4IMA與急性腸系膜缺血(AMI) AMI為臨床急腹癥之一，需要即時(shí)的醫(yī)療干預(yù)，血管造影常作為診斷閉塞性AMI有價(jià)值的診斷工具〔28〕。 然而，血管造影檢查費(fèi)用昂貴并存在一定風(fēng)險(xiǎn)，腎功能不全或造影劑過敏患者不能行造影檢查。因此，使用血清學(xué)標(biāo)志物作為篩選工具，可以對急診室急性腹痛患者進(jìn)行診斷篩查。Dundar等〔29〕報(bào)道，血清IMA水平可能是診斷AMI的有用指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)IMA診斷腸系膜缺血的敏感性和特異性分別為94.7(95%CI 74.0～99.9)和86.4(95%CI65.1～97.1)〔30〕。Gunduz等〔31〕指出：IMA在早期發(fā)現(xiàn)腸系膜上血管缺血的血栓栓塞性閉塞方面具有臨床意義。另外，Koksal〔32〕指出，IMA僅在急性腸系膜缺血合并房顫患者中升高。然而，Caliskan等〔33〕指出血清IMA水平不是AMI的適宜生物標(biāo)志物。IMA在診斷AMI中作用有相互矛盾的報(bào)道，不同的肌肉結(jié)構(gòu)，如骨骼肌或平滑肌，可能是造成這些矛盾的原因〔33〕。因此還需要大樣本的數(shù)據(jù)來研究IMA與AMI之間的關(guān)系。

3 總結(jié)與展望

IMA在與氧化應(yīng)激有關(guān)的慢性疾病中均可升高，臨床上許多疾病變化過程中均有IMA變化，其對判斷疾病進(jìn)程、嚴(yán)重程度及預(yù)后等有一定的參考意義，但其診斷的特異性有待研究。近年來研究發(fā)現(xiàn)急性心肌缺血患者血清中增加的脂肪酸(FA)可以與白蛋白結(jié)合，導(dǎo)致蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，使得鈷離子與白蛋白的親和力降低，因此，IMA在急性心肌缺血患者中是“FA占用”白蛋白而非“N末端修飾”白蛋白，從而得出結(jié)論，通過酶聯(lián)免疫試驗(yàn)(ELISA)測定的IMA對于區(qū)分非缺血性胸痛是無用的。為了區(qū)分急性心肌缺血“FA占用”形成的IMA，將其他與氧化應(yīng)激增加相關(guān)的慢性疾病中白蛋白的修飾稱作“氧化修飾白蛋白(OMA)”〔34〕。IMA在與氧化應(yīng)激有關(guān)的慢性疾病中均可升高，其診斷的特異性不高，目前對IMA形成的機(jī)制在不斷深入研究，有希望能用不同的檢測手段來提高其診斷疾病的特異性。