高血壓腦小血管病老年患者血管性認(rèn)知功能障礙程度與IL-18、CCL-2等細(xì)胞因子的相關(guān)性

馬洪穎 王會(huì)斌 李瑜霞

(1唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000；2唐山市第九醫(yī)院外科)

腦小血管病(CSVD)是指顱內(nèi)小血管異常改變而導(dǎo)致的一系列病癥的統(tǒng)稱。根據(jù)其臨床特征，可分為靜止性CSVD和腔隙性綜合征〔1〕。靜止性CSVD由于特異性臨床特征較輕往往受到忽視，但長期發(fā)展將導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙(CI)、眩暈、尿失禁等慢性損害〔2〕。CSVD認(rèn)知功能障礙(CSVCI)作為血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)中一類重要的亞型，其患病率約占VCI的50%〔3〕，占血管性癡呆(VD)的36%～67%〔4〕。高血壓是CSVD的重要危險(xiǎn)因素，但高血壓相關(guān)的CSVD發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，流行病學(xué)調(diào)查顯示，約80%未經(jīng)治療的CSVD患者最終會(huì)發(fā)展為認(rèn)知功能障礙或腦卒中〔5〕。腦內(nèi)慢性炎癥在阿爾茨海默病(AD)發(fā)病過程發(fā)揮重要作用，但在CSVD中研究較少。本研究擬分析高血壓CSVD患者VCI程度與炎癥因子水平的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 收集唐山市工人醫(yī)院2015年12月至2017年12月收治的60例老年高血壓CSVD患者，CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年CSVD診治專家共識(shí)CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。所有患者為右利手，且為原發(fā)性高血壓，持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月。所有患者及其家屬知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能改變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(2)合并其他嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、自身免疫性疾病、精神類疾病、血液系統(tǒng)疾??；(3)心、腎、肝等臟器功能嚴(yán)重受損者；(4)3個(gè)月內(nèi)服用可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響的藥物者，如他汀類、抗氧化劑、腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等；(5)收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg，或頑固性高血壓者。根據(jù)認(rèn)知功能障礙程度分組：(1)無VCI(WVCI)組，患者總體認(rèn)知功能正常，日常生活能力較好，無失語、失認(rèn)等認(rèn)知損傷；(2)非癡呆性VCI(VCIND)組，患者日程生活基本能自理，但復(fù)雜的工具性日常能力有一定損傷，不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)其認(rèn)知功能障礙程度分為無VCI(WVCI)組(30例)和非癡呆性VCI(VCIND)組(30例)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法 患者過夜禁食8～12 h，于次日早8點(diǎn)抽取靜脈血5 ml，4℃ 800 r/min離心10 min，分離血清，采用酶法測(cè)定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸水平(Beckman全自動(dòng)生化分析儀)；采用乳膠凝集法測(cè)定高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP，Beckman全自動(dòng)生化分析儀)；采用循環(huán)酶法測(cè)定同型半胱氨酸(HCY，Beckman全自動(dòng)生化分析儀)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定CCL-2、白細(xì)胞介素(IL)-18、腫瘤壞死因子(TNF)-α、組織生長因子(TGF)-β水平(BioTek酶標(biāo)儀)。試劑盒均購自上海朗頓生物科技有限公司。納入研究對(duì)象均由心理評(píng)估員完成簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)估〔7〕，該量表包括五大項(xiàng)(記憶力、回憶力、定向力、語言能力、計(jì)算能力)共30分，得分越低，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。

1.3統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS19.0軟件，組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，變量間的相關(guān)性分析采用Pearson分析。

表1 兩組一般資料比較

2 結(jié) 果

2.1兩組生化指標(biāo)水平比較 WVCI組血清hs-CRP、HCY水平顯著低于VCIND組(P<0.05)，而TC、LDL、TG、尿酸水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2兩組血清炎癥因子水平比較 WVCI組CCL-2、IL-18及TNF-α水平均顯著低于VCIND組，而TGF-β水平顯著高于VCIND組(P<0.05)。見表3。

2.3兩組MMSE評(píng)分比較 WVCI組MMSE評(píng)分為(29.30±3.31)分，顯著高于VCIND組〔(17.92±3.61)分；t=12.799，P<0.001〕。

2.4VCIND組血清炎癥因子水平與MMSE評(píng)分相關(guān)性 IL-18水平與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與CCL-2、TNF-α、TGF-β無相關(guān)性(均P>0.05)。見表4。

表2 兩組生化指標(biāo)水平比較

表3 兩組血清炎癥因子水平比較

表4 VCIND組血清炎癥因子水平與MMSE評(píng)分相關(guān)性

3 討 論

血清中炎癥因子的來源目前尚無定論，有可能來源于外周組織、血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞及大腦炎癥反應(yīng)。研究〔8〕發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)可促進(jìn)外周血炎癥因子釋放，而釋放的外周炎癥因子又可改變血-腦屏障通透性，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子進(jìn)入腦內(nèi)。

CCL-2是一類對(duì)單核細(xì)胞強(qiáng)有力的誘導(dǎo)蛋白，有研究通過對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行CCL-2處理，結(jié)果顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移異常增多，提示CCL-2在顱內(nèi)單核巨噬細(xì)胞的遷移中可能扮演著重要角色〔9〕。而Lu等〔10〕通過對(duì)小鼠敲除CCL-2基因發(fā)現(xiàn)，該模型小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的單核細(xì)胞遷移缺陷，這也提示CCL-2在單核細(xì)胞遷移及激活中發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞激活誘發(fā)CCL-2，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫炎癥并在老年斑的形成過程中發(fā)揮作用，因此認(rèn)為其可作為疾病預(yù)測(cè)的指標(biāo)。但盡管關(guān)于AD腦脊液及血清CCL-2水平研究結(jié)果較多，目前也尚無統(tǒng)一定論〔11,12〕。大量研究認(rèn)為，AD患者血清中CCL-2水平并無異常改變，而Galimberti等〔13〕的研究發(fā)現(xiàn)，輕-中度AD患者血清CCL-2水平較正常人群高，而重度AD患者血清CCL-2水平較正常人群低。IL-18由小膠質(zhì)細(xì)胞分泌，也可由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，主要分布于肝臟、胰腺、腎臟等組織中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)如下丘腦、海馬中也可檢測(cè)到。有研究〔14〕發(fā)現(xiàn)，IL-18在免疫調(diào)節(jié)、慢性炎癥中具有雙向作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，IL-18可激活干擾素(INF)-γ進(jìn)而促進(jìn)IL-8、趨化因子等因子的產(chǎn)生，而這一類因子又可促進(jìn)IL-18的生成，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷，因此認(rèn)為血清IL-18水平與血管損傷程度呈正比〔14〕。但關(guān)于血清IL-18水平與AD、CSVD相關(guān)性并無定論。有研究發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者血清IL-18水平有所上升，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)〔15〕。也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-18在早期AD患者中有所升高，但隨著病情加重，其水平又下降到正常范圍內(nèi)〔16〕。TNF-α是一類由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在機(jī)體中參與免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)，在抑郁或癡呆等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于TNF-α在AD及CSVD患者血清中水平并無統(tǒng)一結(jié)論〔17，18〕。有研究發(fā)現(xiàn)，AD及CSVD患者血清TNF-α水平較正常人群高〔19〕。但也有研究結(jié)果顯示，AD或CSVCI患者血清TNF-α水平略升高〔20〕。TGF-β是一類具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，在細(xì)胞增殖、分化等過程中均發(fā)揮重要作用。大量研究已證實(shí)，TGF-β過度表達(dá)可促進(jìn)AD患者淀粉樣蛋白的形成，因此被認(rèn)為是AD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素〔21，22〕。

綜上所述，高血壓CSVD并伴VCIND患者血清IL-18水平越高、MMSE評(píng)分越高，提示血清IL-18水平可能反映高血壓CSVD患者認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度。但本研究也存在樣本量過少等不足，仍需進(jìn)一步的大樣本研究加以證實(shí)。