極低出生體質(zhì)量兒支氣管肺發(fā)育不良潮氣呼吸肺功能動態(tài)隨訪

鄭拉潔，蘇衛(wèi)東，黃育丹

(溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 溫州市兒童醫(yī)院新生兒科，浙江 溫州 325000)

與舊“支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)”不同的是，“新型BPD”更多的與肺泡、肺血管延遲發(fā)育有關(guān)，病理特點包括肺泡結(jié)構(gòu)簡單化、毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)異型化、肺間充質(zhì)細(xì)胞不同程度纖維增生[1-2]。雖然已有較多文獻(xiàn)闡述了那些存在“新型BPD”的早產(chǎn)兒早期肺功能異常表現(xiàn)，但對于這部分患兒不成熟肺的發(fā)育狀況及今后的修復(fù)情況卻了解甚少。本文通過對發(fā)展為BPD的極低出生體質(zhì)量兒進(jìn)行隨訪跟蹤，闡述了其對嬰兒期呼吸道疾病的影響及積極防治BPD的重要性。

1資料與方法

1.1基本資料

選取2017年2月至2018年2月入住溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院新生兒科的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒286例為研究對象(胎齡<37周，出生體重為1 000～<1 500g)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①母親有吸煙病史；②各種先天畸形，如消化道及呼吸道畸形、復(fù)雜性先天性心臟病、染色體疾病、遺傳代謝性疾?。虎蹏?yán)重腦損傷，如重度缺氧缺血性腦損傷、癲癇發(fā)作病情控制欠佳、Ⅲ度及以上顱內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、嚴(yán)重膽紅素腦?。虎苤型痉艞壷委?，出院時仍未脫氧者。本次共剔除38例，剩余248例在出院前1周內(nèi)順利完成首次潮氣呼吸肺功能檢測。出院后矯正胎齡3個月時行第2次潮氣呼吸肺功能檢測，剔除測測前1～2周有呼吸道感染者4例，因重癥肺炎死亡3例，檢測過程失敗5例，共236例順利完成第2次潮氣呼吸肺功能檢測，詳細(xì)記錄各指標(biāo)并進(jìn)行分析研究。依據(jù)是否發(fā)展為BPD將236例患兒分為BPD組59例和非BPD組177例，其中再以病情程度將BPD組分為輕度組28例，中度組28例，重度組13例。所有研究對象的監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2支氣管肺發(fā)育不良的診斷

任何氧依賴[吸氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)>21%]超過28天的新生兒，BPD嚴(yán)重程度分級：①胎齡<32周，根據(jù)矯正胎齡36周或出院時需FiO2分為輕度(未用氧)、中度(FiO2<30%)、重度(FiO2≥30%或需機(jī)械通氣)；②胎齡≥32周，根據(jù)生后56天或出院時需FiO2及需氧濃度分為輕、中、重度[3]。急性呼吸窘迫綜合征(respiratorydistress syndrome，RDS)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考《實用新生兒學(xué)》[3]。動脈導(dǎo)管未閉(pediatric patent ductus arteriosus，PDA)診斷由常規(guī)篩查心臟B超確診。晚發(fā)型敗血癥(late onset sepsis，LOS)指在出生72小時后發(fā)生的敗血癥[4]。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)指機(jī)械通氣48小時后至拔管后48小時內(nèi)出現(xiàn)的肺部感染[5]。出院時宮外發(fā)育遲緩(extrauterine growth retardation，EUGR)指出院時生長發(fā)育指標(biāo)在相應(yīng)宮內(nèi)生長速度期望值的第10百分位水平以下[6]。

1.3檢測方法

所有接受檢測的患兒均記錄體質(zhì)量、身長及頭圍，由本院完全不了解患兒病史的專業(yè)醫(yī)師行潮氣呼吸肺功能檢測，患兒生命體征穩(wěn)定，大氣吸入下經(jīng)皮氧飽和度為90%以上。檢測儀器為德國JAEGER公司生產(chǎn)的Master Screen Paed肺功能儀。第1次在喂奶后安靜入睡下進(jìn)行檢測，第2次在10%水合氯醛灌腸鎮(zhèn)靜下進(jìn)行檢測?；純禾幱谘雠P位，頸部無支撐，選擇大小適合的面罩，輕扣于患兒口鼻上，選取5次(每次15～20次呼吸)最佳(呼吸曲線最平穩(wěn))檢測結(jié)果，取平均值。記錄各組患兒潮氣量(tidal volume，VT)，呼吸頻率(respiratory rate，RR)，呼吸峰流速(peak tidal expiratory flow，PTFE)，75%、50%、25%潮氣量時呼氣流速(TEF75、TEF50、TEF25)，達(dá)峰容積比(VPEF/VE)，達(dá)峰時間比(TPEF/tE)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩次生長指標(biāo)檢測及一般情況

第1次檢測時體質(zhì)量比較，重度組均較輕度組、中度組和非BPD組輕(t值分別-2.872、-2.087、-3.487，均P<0.05)；第2次檢測時體質(zhì)量比較，重度組較非BPD組輕(t=-2.737，P<0.05)，其余生長指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩次檢測時各組患兒生長指標(biāo)比較結(jié)果

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05；矯正胎齡(postmenstrual age，PMA)。

各組患兒一般情況顯示，各組患兒的絨毛膜羊膜炎、機(jī)械通氣、PDA、VAP和EUGR的發(fā)生率，及出生體質(zhì)量、出生胎齡、用氧時間，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。絨毛膜羊膜炎發(fā)生率比較，中度組、重度組較非BPD組、輕度組高；出生體質(zhì)量比較，重度組均較其余三組低，中度組較非BPD組、輕度組低；胎齡比較，重度組均較中度組、輕度組、非BPD組小(t值分別為-1.862、-3.678、-6.242)，中度組、輕度組均較非BPD組小(t值分別為-5.010、-3.746)；機(jī)械通氣率比較，重度組較輕度組、非BPD組高(χ2值分別為6.850、23.819)，中度組、輕度組較非BPD組高(χ2值分別為11.996、6.000)；用氧時間比較，BPD組中的輕度組、中度組、重度組均較非BPD組長(t值分別為37.388、45.806、39.726)，重度組、中度組均較輕度組長(t值分別為12.263、10.947)，重度組較中度組長(t=2.811)，隨BPD程度加重用氧時間越長；PDA發(fā)生率比較，BPD組中的輕度組、中度組、重度組均較非BPD組高(χ2值分別為5.427、4.570、5.370)；VAP發(fā)生率比較，重度組較非BPD組高(χ2=8.157)；EUGR發(fā)生率比較，中度組、重度組均較非BPD高(χ2值分別為10.684、25.031)，重度組高于輕度組(χ2=7.299)，以上指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。各組產(chǎn)期激素使用率、胎膜早破發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、男女比例、小于胎齡兒比例、1分鐘和5分鐘Apgar評分、RDS發(fā)生率、LOS發(fā)生率、NEC發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 各組患兒一般情況比較

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05。

2.2各組第1次檢測潮氣呼吸肺功能指標(biāo)情況

各組第1次檢測潮氣呼吸肺功能指標(biāo)中，RR、PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，潮氣量(VT)各組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。RR比較中度組、重度組均較輕度及非BPD組快(t值分別為3.556、5.869、5.555、8.069)，重度組較中度組快(t=8.069)；PTEF(t值分別為8.619、5.200、6.352)、TEF75(t值分別為12.343、7.240、10.547)、TEF50(t值分別為8.919、5.666、6.920)、TEF25(t值分別為5.634、3.761、4.861)比較重度組均較輕度組、中度組和非BPD組快，而非BPD組(t值分別為2.786、5.384、4.788、2.395)及中度組(t值分別為3.269、4.919、3.056、1.721)較輕度組快；VPEF/VE(t值分別為-5.067、-2.457、-9.725)、TPEF/tE(t值分別為-5.351、-2.566、-9.571)比較重度組均較輕度組、中度組和非BPD組低，中度組均較輕度組(t值分別為-2.852、-3.041)和非BPD組低(t值分別為-7.495、-7.195)，輕度組較非BPD組低(t值分別為-3.839、-3.301)，以上指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，提示隨著BPD程度加重，下降越明顯，見表3。

表3 各組第1次檢測潮氣呼吸肺功能指標(biāo)的比較結(jié)果

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05。

2.3各組第2次檢測潮氣呼吸肺功能指標(biāo)情況

各組第2次檢測潮氣呼吸肺功能指標(biāo)中，PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。重度組PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE與輕度組(t值分別為5.869、5.835、3.357、2.662、-2.962、-4.344)、中度組(t值分別為2.380、4.420、2.312、2.316、-2.963、-3.685)、非BPD組(t值分別為8.069、7.223、3.568、3.367、-4.764、-5.807)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而非BPD組、輕度組、中度組各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4 各組第2次檢測潮氣呼吸肺功能指標(biāo)的比較結(jié)果

注：與非BPD組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05；與中度組比較，cP<0.05。

3討論

3.1 BPD的病理特點

早產(chǎn)打破了宮內(nèi)正常發(fā)育的程序，使早產(chǎn)兒過早暴露于相對高氧的環(huán)境中，同時存在的一些危險因素，如絨毛膜羊膜炎、肺部感染、機(jī)械通氣、氧療等，也在肺功能障礙中扮演了重要角色[7]。支氣管肺發(fā)育不良是影響早產(chǎn)兒的一種嚴(yán)重慢性肺部疾病，病理異常表現(xiàn)在肺腺泡的異常發(fā)育(肺泡發(fā)育停滯)，彈性纖維異常沉積，異常的肺泡毛細(xì)血管生長，導(dǎo)致肺泡數(shù)量少，結(jié)構(gòu)簡單化[1]，其均是導(dǎo)致這部分患兒肺功能異常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，從出生至兒童時期甚至到青春期都存在氣道阻塞及氣道高反映的表現(xiàn)[8]。

3.2潮氣呼吸肺功能檢測結(jié)果分析

國外已有對在出院前有異常肺功能的患兒進(jìn)行跟蹤隨訪研究，發(fā)現(xiàn)極早早產(chǎn)兒存在持續(xù)肺泡損傷，不管有無支氣管肺發(fā)育不良，均存在兒童時期的肺功能障礙[9]。本研究中顯示，胎齡及出生體質(zhì)量均對早產(chǎn)兒是否發(fā)生BPD及BPD嚴(yán)重程度有明顯影響。雖然張偉等[10]對不同體質(zhì)量新生兒潮氣呼吸肺功能特征研究發(fā)現(xiàn)體重越小肺功能障礙越明顯，但并未對造成肺功能影響的其他因素進(jìn)行分析。目前尚無法明確支氣管肺發(fā)育不良時肺部的發(fā)育機(jī)制，也不清楚未成熟肺如何恢復(fù)。其他一些因素，如定植在人類泌尿生殖系統(tǒng)的某些微生物在特定條件下通過逆行上傳，引起絨毛膜羊膜炎，導(dǎo)致女性圍產(chǎn)期不良妊娠結(jié)局如早產(chǎn)、新生兒肺部感染等[11]，增加了其生后肺部的暴露損傷。有研究顯示母親患絨毛膜羊膜炎較未患絨毛膜羊膜炎者，早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的風(fēng)險高[12]。本研究顯示中、重度BPD患兒母親絨毛膜羊膜炎發(fā)病率明顯高于其余組，與其結(jié)論一致。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)極低出生體質(zhì)量兒存在持續(xù)PDA開放時，大量的左向右分流導(dǎo)致肺循環(huán)血量增加，引起肺水腫，肺順應(yīng)性下降，造成持續(xù)的低氧血癥及高碳酸血癥，這部分患兒更容易發(fā)生BPD，與本研究結(jié)果一致；同時機(jī)械通氣率的增加、伴隨VAP發(fā)生率也相應(yīng)增加；BPD患兒呼吸做功增加，救治過程中液體量的限制，利尿劑的使用，均使得患兒生長所需熱卡難以得到滿足，造成宮外發(fā)育遲緩[14]。

既往研究發(fā)現(xiàn)發(fā)展為BPD的患兒在出生1周左右氣道阻力就已經(jīng)增加[15]，可能由于氣道上皮細(xì)胞增生肥大，后期暴露于高氧、機(jī)械通氣，合并白三烯、血小板活化因子等炎癥介質(zhì)的釋放至纖毛受損，黏膜水腫，成為BPD患兒氣流受阻、氣道高反應(yīng)的病理基礎(chǔ)。本研究中第1次檢測潮氣呼吸肺功能，體現(xiàn)氣道阻力的指標(biāo)PTEF、TEF75、TEF50、TEF25比較提示，BPD程度越重，上述指標(biāo)越快，同時為了維持氧合及清除二氧化碳潴留，呼吸頻率代償性增快，通過狹窄的氣道，氣流速度則越快，而輕度BPD患兒氣道狹窄程度尚不足以導(dǎo)致氣體流速增加。VPEF/VE、TPEF/tE則更能體現(xiàn)小氣道阻塞情況，隨著BPD程度加重，VPEF/VE和TPEF/tE下降明顯。

Ehrenkranz[16]認(rèn)為，在BPD患兒中，生后兩年內(nèi)的營養(yǎng)狀況直接影響今后的肺部發(fā)育，建議尤其在生后兩年內(nèi)進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，以防止兒童時期出現(xiàn)的不良后遺癥。Filbrun等[17]發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量增長理想的BPD患兒(>18g·kg-1·d-1)，肺功能指標(biāo)有顯著改善[用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、0.5秒用力呼氣量(0.5 second forced expiratory volume，F(xiàn)EV0.5)、肺總?cè)萘?total lung capacity，TLC)和殘氣量/肺總量(residual volume/total lung capacity，RV/TLC)的Z評分比較]，再次說明了2歲內(nèi)營養(yǎng)狀況與肺部發(fā)育具有顯著相關(guān)性。而Sanchez-Solis等[18]通過對71個早產(chǎn)兒生后6個月及1年時分別進(jìn)行肺功能檢測，發(fā)現(xiàn)BPD患兒的肺功能較非BPD患兒低下[FVC，F(xiàn)EV0.5，25%、25%～75%肺容量時用力呼氣流速(forced expiratory flow，F(xiàn)EF)]，但生后兩年內(nèi)無論存在BPD與否，這些患兒的肺功能都不存在追趕現(xiàn)象，卻與生長指標(biāo)呈正比(身長)，其認(rèn)為BPD患兒因頻繁使用糖皮質(zhì)激素，可能存在影響身長，故研究結(jié)果顯示肺功能恢復(fù)與身長呈正相關(guān)，其認(rèn)為最后發(fā)展為慢性阻塞性肺病的高危因素早已存在生命早期，同時指出到底是因為肺功能異常的患兒容易發(fā)展為BPD，還是肺功能異常是BPD的不良結(jié)局，目前無法得到明確答案。本研究進(jìn)行追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比較，重度組仍較其余各組低下，其余指標(biāo)各組間比較無差異，考慮隨患兒生長發(fā)育(第2次檢測時生長指標(biāo)如體質(zhì)量有一定追趕現(xiàn)象)，肺功能得到一定改善，同上述國外研究有相似之處。Vom等[19]發(fā)現(xiàn)早期患有BPD的孩子在學(xué)齡期及青少年期仍存在肺功能異常，狹窄的氣道口徑反應(yīng)了肺功能損傷程度，在生后的最初幾年內(nèi)，成了發(fā)展為哮喘的高危因素，一旦遭遇病毒侵入，氣道的狹窄程度更加嚴(yán)重，呼吸道疾病體現(xiàn)地更加危重。Rosane等[20]研究認(rèn)為，隨著患兒長大，肺功能等得到一定改善，但肺的順應(yīng)性仍較那些非BPD兒童低下，氣道阻力也相對較高，提示肺功能的結(jié)局似乎被從出生早產(chǎn)、生后的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及臨床救治手段所決定。與其一致的是Yagli等[21]發(fā)現(xiàn)，BPD患兒肺部順應(yīng)性隨年齡增長有改善，但到2～3歲時也只是同齡正常兒童的80%～90%。

3.3小結(jié)

本研究通過對發(fā)展成為BPD患兒肺功能進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)隨生長指標(biāo)追趕生長極低出生體質(zhì)量兒肺功能有所改善，但重度BPD患兒氣道阻塞程度仍較嚴(yán)重，這部分患兒發(fā)展為成年慢性肺部疾病的風(fēng)險明顯增加，由于慢性肺部疾病能影響終身生命質(zhì)量，故肺功能的跟蹤隨訪貫穿于終身，生命早期氣道功能下降的重要性才能得到重視，定期評估有利于其在兒童期、青春期，甚至終老年期肺部疾病的救治與護(hù)理。

[專業(yè)責(zé)任編輯：李小權(quán)]