熊去氧膽酸聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤治療自身免疫性肝炎療效及對血清免疫球蛋白的影響

王園園

（遼寧省大連市第六人民醫(yī)院，遼寧 大連 116033）

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是指自身免疫反應(yīng)異常所介導(dǎo)的肝實質(zhì)炎性反應(yīng)性病變，表現(xiàn)為慢性肝組織纖維化改變、高丙種免疫球蛋白血癥、血清自身抗體異常等[1－2]，若不及時干預(yù)會發(fā)展為肝硬化、肝衰竭甚至死亡[3]。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是治療AIH的有效治療方式，大部分患者療效較好[4]。熊去氧膽酸具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、維持細胞膜穩(wěn)定及保護肝細胞的作用，臨床常用于治療重疊綜合征和原發(fā)性膽汁性肝硬化疾病[5]。本研究中探討了熊去氧膽酸聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤治療AIH的療效及對血清免疫球蛋白的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合2010年版《美國肝病學(xué)會自身免疫性肝炎診治指南》中相關(guān)診斷標準[6]；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：神經(jīng)、精神疾??；嚴重肝腎功能障礙；合并肝癌或其他肝臟疾??；近期應(yīng)用過其他免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素；合并其他對肝功能有影響的疾病，如膽道疾病、惡性貧血；合并其他類型肝炎重疊感染。

病例選擇與分組：選取我院2014年12月至2016年6月收治的AIH患者116例，按治療方式的不同分為觀察組和對照組，各58例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝58）

1.2 方法

兩組患者入院后均給予退黃、保肝、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對照組患者給予免疫抑制劑治療，主要包括口服醋酸潑尼松片（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準字 H44020682，規(guī)格為每片 5 mg），初始劑量為 30 mg／d，后根據(jù)美國肝病學(xué)會推薦的方法[7]逐漸減至5～10 mg的維持劑量；口服硫唑嘌呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字 H31021423，規(guī)格為每片 100 mg）100 mg／d。觀察組患者在對照組患者治療基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸片（上海中西三維藥業(yè)有限公司，國藥準字 H31021950，規(guī)格為每片 50 mg）13 ～15 mg／（kg·d）。兩組患者均治療6～36個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：分別于治療前后采集清晨空腹靜脈血5 mL，收集于促凝管中，3 000 r／min高速離心約15 min，取上清液，放入冷藏室，待測。采用日立ZX7M－7180型全自動生化分析儀對免疫球蛋白（IgM，IgA，IgG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）、血清總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ－GT）等進行檢測，嚴格按說明書進行規(guī)范操作。比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定：顯效，肝功能指標及血清免疫球蛋白較治療前明顯改善；有效，肝功能指標及血清免疫球蛋白較治療前改善超過30%；無效，肝功能指標及血清免疫球蛋白較治療前無改善或加重。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，行 t檢驗；計數(shù)資料以率（% ）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。觀察組發(fā)生腹瀉、頭痛、嘔吐、皮疹各1例，總發(fā)生率為6.90%（4／58）；對照組發(fā)生腹瀉、頭痛、嘔吐各 1 例，總發(fā)生率為 5.17%（3 ／58）。兩組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2＝0.152，P ＝0.697），經(jīng)對癥治療或停藥一段時間后自行緩解。兩組患者肝腎功能、血尿便常規(guī)均未見異常。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝58]

表3 兩組患者免疫球蛋白水平比較（±s，n＝58）

表3 兩組患者免疫球蛋白水平比較（±s，n＝58）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。表4同。

組別IgA IgG IgM觀察組對照組t值P值治療前3.56 ±1.48 3.55 ±1.50 0.036 0.971治療后3.48 ±1.36 3.52 ±1.41 0.156 0.877治療前29.58 ±8.56 30.02 ±9.15 0.267 0.790治療后13.45 ±3.78a 19.86 ±5.86a 7.001＜0.001治療前5.61 ±2.33 5.58 ±2.35 0.069 0.945治療后2.31 ±1.02a 3.89 ±1.75a 5.941＜0.001

3 討論

表4 兩組患者臨床觀察指標比較（±s，n＝58）

表4 兩組患者臨床觀察指標比較（±s，n＝58）

組別觀察組對照組t值P值A(chǔ)LT（U ／L） AST（U ／L） ALB（g／L） ALP（U ／L） －GT（U ／L） TBil（ mol／L）治療前176.82 ±40.51 177.58 ±41.13 0.100 0.920治療后43.13 ±8.98a 58.65 ±10.38a 8.612＜0.001治療前142.11 ±25.53 143.12 ±26.89 0.207 0.836治療后39.52 ±6.67a 48.53 ±8.68a 6.268＜0.001治療前32.12 ±7.36 32.58 ±7.41 0.335 0.738治療后45.36 ±8.89a 44.98 ±8.91a 0.230 0.819治療前189.65 ±45.62 190.32 ±46.12 0.079 0.937治療后109.63 ±16.75a 141.52 ±25.38a 7.987＜0.001治療前178.65 ±39.26 179.12 ±40.12 0.064 0.949治療后82.36 ±10.67a 108.62 ±13.65a 11.543＜0.001治療前68.25 ±15.23 67.92 ±14.85 0.118 0.906治療后19.58 ±5.71a 28.68 ±8.87a 6.570＜0.001

AIH是一種以機體自身免疫反應(yīng)異常為病變基礎(chǔ)，而持續(xù)累及肝臟實質(zhì)的自身肝臟炎癥。以波動性黃疸、高血清免疫球蛋白、高水平的血清轉(zhuǎn)氨酶為疾病特點的肝臟炎癥性疾病。隨著醫(yī)療水平的提高，檢出率呈逐年上升趨勢。AIH可發(fā)生于任意年齡段，女性多于男性[8]。其發(fā)病機制公認為和遺傳及化學(xué)物質(zhì)、病毒、細菌誘發(fā)等多種因素共同作用相關(guān)[9]。其中，遺傳是主要因素，同時機體體液免疫反應(yīng)和細胞免疫反應(yīng)也在AIH發(fā)生和發(fā)展中有重要作用，而機體免疫調(diào)節(jié)異常是引起AIH發(fā)生的病理基礎(chǔ)[10]。若不給予及時、有效的治療，會增加肝硬化、肝衰竭等終末期肝病發(fā)生的危險性，從而引起死亡或需肝臟移植[11]。AIH的治療原則在于糾正自身免疫反應(yīng)，緩解疾病活動期的組織學(xué)炎性表現(xiàn)、異常實驗室指標及相關(guān)臨床癥狀[12]。AIH的標準方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療[13]。盡管對于大多數(shù)患者療效較好，但是仍有小部分患者效果一般，且對于免疫抑制劑還存在減量困難或減量復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)等問題[14]，長時間應(yīng)用免疫抑制劑會誘發(fā)其他疾病及惡性腫瘤的發(fā)生，增加了臨床治療的難度[15]。

熊去氧膽酸是近年發(fā)現(xiàn)的有免疫調(diào)節(jié)作用的新型藥物，安全性高[16]，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、維持細胞膜穩(wěn)定及保護肝細胞的作用。AIH患者存在白細胞介素4（IL－4）、γ 干擾素（IFN －γ）等炎性因子水平異常增高表達現(xiàn)象，而熊去氧膽酸對B淋巴細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白具有抑制作用，可抑制活化的T淋巴細胞分泌IFN－γ，IL－4及氧自由基的產(chǎn)生[17]。熊去氧膽酸還可減輕刀豆蛋白A誘導(dǎo)的免疫性肝損傷，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，避免肝臟壞死[18]。熊去氧膽酸對細胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體還有激活作用，并可協(xié)助其轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)，而激活的糖皮質(zhì)激素受體對靶基因的表達有調(diào)控作用，從而可間接地調(diào)節(jié)AIH患者肝內(nèi)的自身免疫反應(yīng)[19]。對于病情較輕的AIH患者，單用熊去氧膽酸治療也能使炎性反應(yīng)及肝功能指標顯著改善。對不能耐受免疫抑制劑或免疫抑制劑治療無效的患者，在應(yīng)用熊去氧膽酸治療可得到組織學(xué)及生化化學(xué)緩解。其和免疫抑制劑聯(lián)用時還可減少糖皮質(zhì)激素的用量，從而可減少相關(guān)不良反應(yīng)及糖皮質(zhì)激素減量的早期復(fù)發(fā)，可作為糖皮質(zhì)激素的助減劑[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組療效及治療前后的肝功能、免疫球蛋白水平改善程度均優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤治療AIH可提高療效，在改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫力方面可起到協(xié)同作用，且不會增加不良反應(yīng)。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合潑尼松及硫唑嘌呤治療AIH臨床療效顯著，可有效改善肝功能，降低血清免疫球蛋白水平，安全、可靠。