洪欽國治療原發(fā)性腎病綜合征用藥規(guī)律探討

張恩， 蘭聰穎（指導(dǎo)：洪欽國）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome）是由于多種腎臟病理損害所導(dǎo)致的，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高脂血癥為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床治療原發(fā)性腎病綜合征多采用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等免疫抑制藥物治療[2]，副作用及不良反應(yīng)較大。中醫(yī)治療注重整體調(diào)節(jié)與辨證用藥，在西藥控制癥狀基礎(chǔ)上結(jié)合中藥辨證治療原發(fā)性腎病綜合征具有一定的優(yōu)勢(shì)。洪欽國教授為廣東省名中醫(yī)，長期從事醫(yī)療、教學(xué)和科研工作，對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療腎病頗有研究和心得。本研究收集和整理洪欽國教授治療原發(fā)性腎病綜合征的有效門診處方，采用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，分析洪欽國教授治療原發(fā)性腎病綜合征的辨證用藥規(guī)律并探討其學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1處方來源收集洪欽國教授于2016年9月至2018年9月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診治療的原發(fā)性腎病綜合征病例的有效處方，嚴(yán)格按照處方納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選處方。

1.2處方納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）處方病案患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡在13～50歲之間；③首診處方；④方藥齊全。（2）處方病案患者的排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合原發(fā)性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②年齡小于13歲或大于55歲者；③存在嚴(yán)重的心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肺系、肝系等疾病者，或患有精神病病史者，或合并嚴(yán)重感染者；④參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，治療無效或加重的病例。

1.3數(shù)據(jù)錄入與處理在“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”（由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供）錄入納入處方的相關(guān)信息。提取納入處方藥物，依據(jù)《中華人民共和國藥典》[5]對(duì)藥名進(jìn)行規(guī)范化處理后錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”。錄入完成后由兩人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.4數(shù)據(jù)分析采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。①采用頻次分析統(tǒng)計(jì)各證型所占比例及高頻中藥使用情況。②組方規(guī)律分析：設(shè)置支持度個(gè)數(shù)≥60，置信度≥0.85，提取藥對(duì)及核心組合，并采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析計(jì)算藥物之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)。③新方分析：設(shè)置支持度為8，懲罰度為3，基于改進(jìn)的互信息法、無監(jiān)督聚類分析兩種核心算法進(jìn)行分析，挖掘新處方[6]。

2 結(jié)果

2.1高頻用藥頻次分析共納入處方182首，涉及中藥168味。使用頻次≥30的有丹參、黃芪、山藥等22味藥，結(jié)果見表1。

2.2證型分布根據(jù)洪欽國教授多年臨床歸納與總結(jié)，將原發(fā)性腎病綜合征分為氣虛風(fēng)水、陰虛濕熱、瘀水互結(jié)、陽虛水泛4個(gè)證型，各證型出現(xiàn)頻次為氣虛風(fēng)水61次（33.5%）、陰虛濕熱56次（30.7%）、瘀水互結(jié)35次（19.2%）、陽虛水泛30次（16.4%）。

2.3基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為60，置信度為0.85，按藥物組合頻次由高到低排序，得到常用藥對(duì)及組合20個(gè)，前3位分別是丹參—黃芪、丹參—白術(shù)、黃芪—白術(shù)，藥物組合的頻次分布見表2。利用“規(guī)則分析”模塊對(duì)處方藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果見表3；關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖1。

2.4基于熵聚類的組方規(guī)律分析依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為3，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演化出3～4味藥核心組合共12個(gè)（表4），得到4個(gè)新處方（見表5）。

表1 納入處方中頻次≥30的高頻藥物使用情況Table 1 The distribution of herbs with the frequency≥30 in the included prescriptions n/次

表2 藥物組合頻次分布（支持度個(gè)數(shù)≥60）Table 2 Distribution of herbal combinations（support≥ 60） n/次

3 討論

圖1 藥物之間的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)化展示Figure 1 Herbal association in the included prescriptions showed by network

表4 基于熵聚類的藥物核心組合Table 4 The core herbal combinations obtained through entropy-based clustering

表5 基于熵層次聚類的候選新處方Table 5 New candidate recipes obtained through entropy-based hierarchical clustering

3.1病因病機(jī)及證型分析中醫(yī)認(rèn)為，原發(fā)性腎病綜合征屬于“水腫”范疇，是因多種邪氣作用于人體，導(dǎo)致肺脾腎功能障礙，水液代謝紊亂，水濕泛溢肌膚，流溢四肢所致。原發(fā)性腎病綜合征現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以激素治療為基礎(chǔ)。中醫(yī)認(rèn)為激素為“純陽”之品，生理劑量下，其作用類似于“少火生氣”，即滋生元?dú)?，維持生命活動(dòng)。在大劑量激素沖擊治療階段，其助陽生熱之性易傷陰，影響陰精內(nèi)斂，不能發(fā)揮其滋養(yǎng)的作用，從而導(dǎo)致腎陰虛，日久出現(xiàn)陰虛火旺之證。又因機(jī)體本身存在水液代謝紊亂，水液蓄積體內(nèi)，虛火蘊(yùn)蒸，形成陰虛濕熱之象。隨著激素減量，陽亢的表現(xiàn)逐漸減弱，但因其陽熱之性如“壯火食氣”，易耗損元?dú)?，故見氣虛，此時(shí)患者正氣不足，肺衛(wèi)不固，而余邪未清，極易受外邪侵襲，致氣虛風(fēng)水之證。在激素長期維持治療階段，由于日久陰損及陽，陽氣生化不足，無所依附，則患者出現(xiàn)陽虛水泛之象。本病后期久治不愈，濕濁中阻，氣血不行，瘀血內(nèi)生，則出現(xiàn)瘀水互結(jié)，互為因果，疾病纏綿不愈。洪欽國教授在原發(fā)性腎病綜合征中醫(yī)發(fā)病基礎(chǔ)上，結(jié)合自身多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，認(rèn)為本病可發(fā)展為四大證候：氣虛風(fēng)水、陰虛濕熱、陽虛水泛、瘀水互結(jié)。本研究證候統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，182例原發(fā)性腎病綜合征患者中，氣虛風(fēng)水占33.5%，陰虛濕熱占30.7%，瘀水互結(jié)占19.2%，陽虛水泛占16.4%，提示洪欽國教授在對(duì)原發(fā)性腎病綜合征的辨證時(shí)，八綱辨證以氣虛、陰虛為主，病邪辨證以風(fēng)邪、濕熱之邪為主。

3.2高頻用藥分析高頻藥物使用情況提示，洪欽國教授治療原發(fā)性腎病綜合征時(shí)，使用頻次≥30的藥物主要分為以下5類：①益氣健脾類：黃芪、山藥、白術(shù)、茯苓；②滋腎養(yǎng)陰類：墨旱蓮、酒女貞子、生地黃、金櫻子肉；③祛風(fēng)解表類：防風(fēng)、蟬蛻、紫蘇葉；④清熱利濕類：茵陳、土茯苓、石韋、魚腥草。⑤活血化瘀類：丹參、益母草、赤芍。益氣健脾、滋腎養(yǎng)陰藥物數(shù)量及總頻次最多，體現(xiàn)治法以益氣養(yǎng)陰為主，同時(shí)輔以祛風(fēng)解表、清熱化濕、活血化瘀和其他辨證加減藥物。且使用頻次靠前的藥物可認(rèn)為是玉屏風(fēng)散合二至丸加解表、清熱、活血中藥的組合，提示治法以益氣養(yǎng)陰為主，輔以解表、清熱、活血?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析結(jié)果顯示，藥物組合和關(guān)聯(lián)規(guī)則均為玉屏風(fēng)散合二至丸與祛風(fēng)解表、清熱化濕、活血化瘀藥物隨機(jī)組合，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示圖亦為佐證。

3.3藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，高頻藥物組合多為益氣健脾藥與滋腎養(yǎng)陰、活血化瘀、解表祛風(fēng)、清熱利濕之品的組合，提示洪欽國教授治療原發(fā)性腎病綜合征時(shí)，選擇藥物組合多為益氣、養(yǎng)陰、活血、解表、清熱之品，治法以益氣養(yǎng)陰為主，佐以活血、清熱、解表。且所得置信度較高的關(guān)聯(lián)規(guī)則中亦為益氣、養(yǎng)陰、活血3類藥物，如“黃芪，白術(shù)→丹參”“丹參，山藥→金櫻子肉”“山藥，酒女貞子→墨旱蓮”等。此外，黃芪、白術(shù)、防風(fēng)3味藥物作為使用頻次較高的藥物，也在高置信度的關(guān)聯(lián)規(guī)則中頻繁出現(xiàn)，此3味藥為玉屏風(fēng)散原方，臨床多用來預(yù)防表虛外感；同時(shí)，蟬蛻、紫蘇葉作為外感風(fēng)寒、咽喉疼痛的常用藥，不僅以高頻出現(xiàn)，且置信度極高，而咽炎及外感是原發(fā)性腎病綜合征極重要的誘發(fā)因素，提示洪欽國教授在治療原發(fā)性腎病綜合征時(shí)首重預(yù)防，上述藥物可能是其預(yù)防復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)藥物。

通過數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果分析可以發(fā)現(xiàn)，洪欽國教授認(rèn)為原發(fā)性腎病綜合征病程中，氣陰兩虛是主要病機(jī)，濕濁瘀血是病理產(chǎn)物，同時(shí)也是致病因素，外感是重要復(fù)發(fā)因素，疾病發(fā)展至后期可出現(xiàn)陽虛之證。基于此認(rèn)識(shí)，洪欽國教授治療多用玉屏風(fēng)散合紫蘇葉、蟬蛻等益氣健脾和解表利咽以扶助人體正氣，提高御邪能力；陰虛濕熱者用二至丸合土茯苓、茵陳滋腎養(yǎng)陰、清熱利濕；瘀水互結(jié)者以丹參、益母草、赤芍活血化瘀，茯苓、玉米須利水消腫。分析結(jié)果體現(xiàn)了洪欽國教授辨治原發(fā)性腎病綜合征“益氣養(yǎng)陰、清熱活血”的學(xué)術(shù)思想。

本研究所得候選處方與核心組合對(duì)臨床用藥具有啟發(fā)意義。如候選新處方“黃芪、金銀花、白術(shù)、赤芍、防風(fēng)”藥物組成合理，配伍得當(dāng)。其中黃芪、白術(shù)、防風(fēng)益氣固表，再配以赤芍活血化瘀，金銀花清熱解毒，5藥相輔相成，共奏“益氣固表、清熱活血”之功。對(duì)于處在大劑量激素撤藥期的患者，因體內(nèi)陽氣激發(fā)，化為熱毒，煎熬血脈肌膚，金銀花、赤芍可清熱解毒，活血化瘀，而玉屏風(fēng)散可預(yù)防因“壯火食氣”致氣虛衛(wèi)表不固導(dǎo)致的外感?？梢?，基于熵層次聚類方法能挖掘出臨證經(jīng)驗(yàn)中蘊(yùn)含的但傳統(tǒng)研究不易發(fā)現(xiàn)的用藥規(guī)律，有助于更加全面地解析洪欽國教授治療原發(fā)性腎病綜合征的用藥經(jīng)驗(yàn)。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)洪欽國教授治療原發(fā)性腎病綜合征的用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，以數(shù)據(jù)闡釋其治療原發(fā)性腎病綜合征“扶正、御邪、清熱、活血”的學(xué)術(shù)思想，為洪欽國教授診療原發(fā)性腎病綜合征經(jīng)驗(yàn)的挖掘及傳承提供參考。