方燦途運(yùn)用雙筋龍湯治療奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性經(jīng)驗(yàn)

李晶， 孟金成， 李陸振， 唐幸林子， 莊娟娜（方燦途）

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院，廣東中山 528400）

奧沙利鉑（Oxaliplatin，OXA）是第3代鉑類化療藥物，由于其具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性且耳與腎毒性較低、骨髓抑制輕微、胃腸道等不良反應(yīng)輕、抗癌譜廣等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤的輔助治療[1]。然而文獻(xiàn)報(bào)道約有89%使用OXA的患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性手足針刺樣感覺、麻木、疼痛和感覺性共濟(jì)失調(diào)等一系列劑量限制性的周圍神經(jīng)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至造成OXA減停[2-3]。目前對OXA所致周圍神經(jīng)病變（即周圍神經(jīng)毒性）尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的防治方法。方燦途教授為廣東省中山市中醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師，師承國醫(yī)大師周岱翰教授，從事中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤30余年，衷中參西，標(biāo)本兼治，對OXA所致周圍神經(jīng)病變具有獨(dú)特見解，主張以“益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)、溫經(jīng)止痛”法為治則，采用中藥改善患者癥狀，提高患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)將其辨治經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 氣滯絡(luò)瘀為OXA所致周圍神經(jīng)毒性的病機(jī)

目前OXA所致周圍神經(jīng)毒性的具體機(jī)制尚不明確，西醫(yī)治療主要以營養(yǎng)神經(jīng)為主，然效果并不理想。方燦途教授通過觀察服用OXA后患者的臨床癥狀，認(rèn)為化療藥物乃“大毒攻伐之物”，而癌癥患者多為久病體虛之人，兩相攻伐虛者益虛，致患者元陽虧損，溫煦不足，陽氣不能達(dá)于四末，經(jīng)脈、肌膚失于溫煦與濡養(yǎng)，則畏寒怕冷；陰血內(nèi)虛不能充盈血脈，經(jīng)脈空虛，營血凝滯，氣血不能濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)，皮肉經(jīng)脈失養(yǎng)，出現(xiàn)手足麻木或疼痛；外邪因虛而入侵，則風(fēng)寒痹阻、痰瘀阻滯，導(dǎo)致患者氣血運(yùn)行受阻，出現(xiàn)類似中醫(yī)“血痹”、“麻木”的表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為，痹證形成的前提歸因于“脾”的功能失常，脾虛失其輸布功能則經(jīng)絡(luò)閉塞不通，脾氣虛弱則水谷精氣生成不足，輸布遲緩滯澀，加之風(fēng)寒濕外邪乘虛侵襲，從而形成痹證?？梢?，OXA所致周圍神經(jīng)毒性與脾虛、血瘀、寒滯有關(guān)，以氣滯絡(luò)瘀為特點(diǎn)。

2 治療分清急緩虛實(shí)

OXA所致周圍神經(jīng)毒性是指應(yīng)用此藥后患者出現(xiàn)的周圍神經(jīng)功能異常，其臨床表現(xiàn)分為急性和慢性兩種情況，急性神經(jīng)毒性多在用藥后24～48 h內(nèi)發(fā)生，發(fā)病具有急性、短暫性、自限性特點(diǎn)，病變反應(yīng)可逆。急性神經(jīng)毒性表現(xiàn)為速發(fā)的口唇、四肢末梢感覺障礙或異常，遇冷刺激誘發(fā)或加重，極少數(shù)患者可伴有短暫性的咽喉部感覺麻木及呼吸、吞咽困難的情況，持續(xù)時(shí)間一般不超過7 d[4]。對OXA周圍神經(jīng)毒性的臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為持續(xù)性手足針刺樣感覺、麻木、疼痛和感覺性共濟(jì)失調(diào)[5-6]。目前大部分西醫(yī)學(xué)者認(rèn)為OXA急性神經(jīng)毒性主要與其代謝產(chǎn)物草酸鹽引起的神經(jīng)元離子通道（如Na+、K+、Ca2+通道）尤其是電壓門控的鈉離子通道有關(guān)；通過影響鈉離子通道，加劇神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)和能量代謝障礙，超出代償限度，造成軸漿運(yùn)輸衰竭，從而出現(xiàn)急性神經(jīng)毒性反應(yīng)[7-8]。

中醫(yī)認(rèn)為：“脾主四肢”，“口唇者，脾之官也”。四肢口唇為脾所主，受脾氣的濡養(yǎng)。脾氣健運(yùn)，水谷精氣充盛，陽氣壯旺，四肢則強(qiáng)勁有力；反之，若脾氣虛弱，失其健運(yùn)，清陽不升，營養(yǎng)缺乏，則肌肉痿軟，四肢倦怠。如《素問·陽明脈解》云：“四肢者諸陽之本也，陽盛則四肢盛，實(shí)則能登高也”；《素問·太陰陽明論》云：“脾病而四肢不用何也？令脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！狈綘N途教授認(rèn)為，OXA所致周圍神經(jīng)毒性主要因OXA為“大毒攻伐之物”，損傷脾陽，脾陽不振，不能溫煦四肢經(jīng)絡(luò)，致風(fēng)寒侵襲，氣虛絡(luò)瘀，津行滯澀，筋肉肌膚失于濡潤，而致口唇、四肢末梢感覺障礙或異常，遇冷刺激誘發(fā)或加重。急性神經(jīng)毒性可自愈者，蓋因患者體質(zhì)素強(qiáng)壯，中毒尚淺而恢復(fù)較快，故臨床具有一定的自限性。

方燦途教授認(rèn)為OXA化療所致周圍神經(jīng)病變，其辨證總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其病機(jī)總體與“虛、瘀、寒”有關(guān)，病變部位在脾，主要由于“大毒攻伐之物”損傷脾陽，“脾”的功能失職，水谷精氣生成不足，經(jīng)絡(luò)閉塞不通，輸布遲緩滯澀，加之風(fēng)寒濕外邪乘虛侵襲所致。其治療宜抓住標(biāo)本，以“益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)、溫經(jīng)止痛”為治療原則，扶正與祛邪兼施。

3 自擬雙筋龍湯治療OXA所致周圍神經(jīng)毒性

“雙筋龍湯”為方燦途教授在王清任補(bǔ)陽還五湯的基礎(chǔ)上去赤芍加寬筋藤、蜈蚣、桑枝、雞血藤、桂枝、炙甘草而成。王清任認(rèn)為中風(fēng)半身不遂之本源于元?dú)馓潛p，補(bǔ)陽還五湯為王清任治療癱痿性疾病的方劑。王清任認(rèn)為癱痿主要由于患者脾氣不足，元?dú)馓潛p，人體正氣歸于身之一側(cè)，患側(cè)正氣不足，邪氣外侵，經(jīng)絡(luò)失榮，而發(fā)為癱痿。方燦途教授認(rèn)為肢體不仁（表現(xiàn)為麻木、感覺異常）且不用（表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、偏癱），主要由于氣虛而血不能達(dá)于患處，患處為外邪所侵，經(jīng)絡(luò)失榮所致，與王清任所論癱痿病之病機(jī)相似，根據(jù)異病同治原則，采用補(bǔ)陽還五湯加減治療OXA所致周圍神經(jīng)毒性?！端貑枴つ嬲{(diào)論》云：“榮氣虛則不仁，衛(wèi)氣虛則不用，榮衛(wèi)俱虛則不仁且不用?！惫史街兄赜命S芪為君，大補(bǔ)脾胃之元?dú)?，使氣旺以促血行，祛瘀而不傷正，補(bǔ)氣升陽；以黃芪為君藥，配以當(dāng)歸活血，祛瘀而不傷好血；地龍、蜈蚣、寬筋藤通經(jīng)活絡(luò)為臣藥；川芎、桃仁、雞血藤、桑枝助當(dāng)歸益氣補(bǔ)血；桂枝溫經(jīng)通脈，助地龍、蜈蚣、寬筋藤通經(jīng)活絡(luò)；甘草調(diào)和諸藥為使藥，諸藥合用，補(bǔ)氣活血而不傷正，氣血行而瘀滯暢通。現(xiàn)代藥理研究表明補(bǔ)陽還五湯可增強(qiáng)紅細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶活性、調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上脂質(zhì)代謝、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形性，降低患者全血黏度，改善患者血瘀狀況[9-10]；且補(bǔ)陽還五湯可通過調(diào)節(jié)腦卒中大鼠Ca2+-Mg2+、Na+-K+通道的通透性，從而改善腦缺血后因離子通道通透性的異常和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外離子平衡紊亂所致的大量Ca2+內(nèi)流，Ca2+蓄積在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的嚴(yán)重毒性作用[9]。而所加用的寬筋藤、蜈蚣、桑枝可祛風(fēng)通絡(luò)，雞血藤、桂枝可溫經(jīng)活血通絡(luò)，甘草可調(diào)和諸藥，諸藥合用共奏益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)、活血通絡(luò)之功。

4 病案舉例

患者吳某，男，52歲，門診號：0002087930?；颊哂?016年12月9日到我院行乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)，乙狀結(jié)腸黏膜病理檢查結(jié)果提示：考慮腺癌（乙狀結(jié)腸癌T3N2M0）。患者術(shù)后分別于2017年1月2日、2017年1月23日行2個(gè)療程的OXA+卡培他濱輔助化療。患者既往無糖尿病及外周神經(jīng)病變。2017年1月28日患者至門診就診，當(dāng)時(shí)癥見：面色萎黃，自訴納差，脘腹脹滿，畏寒肢倦，手足麻木，間有疼痛，遇冷加重，眠一般，二便調(diào)，舌質(zhì)紅偏暗，苔白，脈細(xì)澀。西醫(yī)診斷：乙狀結(jié)腸癌術(shù)后。中醫(yī)診斷：腸癌；痹證（證型：脾虛痰瘀互結(jié)）。治法：益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)；溫經(jīng)止痛；擬方：雙筋龍湯加減。方藥如下：寬筋藤15 g，蜈蚣3 g，地龍10 g，桑枝15 g，雞血藤15 g，黃芪20 g，當(dāng)歸15 g，川芎15 g，桃仁15 g，桂枝15 g，紅花15 g，炙甘草10 g。共處方7劑，每日1劑，水煎溫服。每日用剩余藥渣濃煎成200 mL，與溫水混合至1 500 mL，水溫40℃浸泡手足20 min。方燦途教授囑其家屬及患者做好生活護(hù)理，忌生冷，避風(fēng)寒，同時(shí)重視情志調(diào)攝，保持積極樂觀的生活態(tài)度，創(chuàng)造和諧的生活環(huán)境以有利于改善患者生活質(zhì)量。

2017年2月5日二診。7劑中藥服盡后，患者面色明顯好轉(zhuǎn)，已有紅潤，自訴四肢麻木較前明顯緩解，無明顯疼痛，四肢末端捫之溫暖，間有咳嗽，納眠可，二便調(diào)，舌紅，苔白，脈沉稍細(xì)。初治見效，于原方基礎(chǔ)上加減，去桂枝、桑枝，加半夏、枳殼行氣化痰。共處方4劑，煎服法同初診。

2017年2月10日三診。再服4劑后，患者訴四肢麻木較前減大半，無脘腹脹滿，無畏寒肢倦，無咳嗽等不適。后再隨訪，患者遇冷刺激偶有四肢感覺異常，但四肢麻木已不明顯。

按：方燦途教授廣探經(jīng)義之淵源，重視中醫(yī)基本理論辨證論治?；贠XA神經(jīng)毒性患者脾虛、血瘀、寒滯的病機(jī)，用藥以益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)、溫經(jīng)止痛為治則；同時(shí)倡導(dǎo)《理瀹駢文》“外治之理，即內(nèi)治之理；外治之藥，即內(nèi)治之藥”，內(nèi)服加外治聯(lián)合，療效顯著。方燦途教授通過臨床觀察，認(rèn)為雙筋龍湯外用的療效機(jī)制可能為中藥泡洗可使藥物透皮吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，泡洗引發(fā)的足底反射刺激血管和神經(jīng)，引起肢端血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)，增加血流量，從而改善手足麻木、怕冷等癥[11]。方燦途教授在臨證中思路樸素，處方精簡，療效頗豐，立足于辨證論治和整體觀念的思路治療疾病，療效較顯著。