白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的療效觀察

黃豪杰， 周建華， 楊鴻川

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院，廣東順德 528300）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是在嘌呤代謝異?；蚰蛩崤判拐系K過程中出現(xiàn)的尿酸結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)所引起的炎癥反應(yīng)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)及其周圍組織劇烈疼痛、紅腫、發(fā)熱，伴關(guān)節(jié)活動(dòng)功能障礙，甚至合并痛風(fēng)結(jié)節(jié)破潰或感染。既往研究[1]表明，中醫(yī)藥治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有較好療效。本研究通過觀察白虎加桂枝湯對(duì)風(fēng)濕郁熱型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血沉的影響及臨床療效，進(jìn)一步研究中醫(yī)藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎抗炎、鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組所有病例資料均來自2017年1月～2018年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院骨科就診的確診為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，中醫(yī)辨證為風(fēng)濕郁熱型的患者，共69例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組，其中治療組為34例，對(duì)照組為35例。本方案已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1990年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。①急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1 d以上；②1 d內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥狀達(dá)高峰；③單關(guān)節(jié)炎發(fā)作；④關(guān)節(jié)發(fā)紅；⑤第一跖趾關(guān)節(jié)腫脹或疼痛；⑥單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)發(fā)作；⑦單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎發(fā)作；⑧可疑或證實(shí)的痛風(fēng)石；⑨高尿酸血癥；⑩經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的痛風(fēng)石；○11關(guān)節(jié)炎的發(fā)作可完全緩解。符合以上11項(xiàng)中的6項(xiàng)即可確診。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中有關(guān)風(fēng)濕郁熱型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡大于18周歲；③病程在1周以內(nèi)，且發(fā)病后未行其他特殊治療；④同意參加本研究并已簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①已接受其他治療的患者；②合并心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及精神疾病患者；③合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、腫瘤、關(guān)節(jié)結(jié)核、骨髓炎等疾病患者；④極重度疼痛患者，或因治療過程中出現(xiàn)疼痛加劇且無法耐受疼痛的患者；⑤依從性差，未按規(guī)定治療，中途退出者。

1.3治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 2組患者均給予低嘌呤飲食，增加飲水，增加尿液排泄等常規(guī)處理。

1.3.2 治療組 給予白虎加桂枝湯治療?；痉剿幗M成：石膏40～60 g（先煎1 h），桂枝15 g，知母30 g，山藥30 g（代替粳米），甘草10 g。隨證加減：上肢疼痛重者加桑枝、姜黃，下肢疼痛重者加牛膝、黃柏。每日1劑，以1 500 mL水煎取400 mL藥液后分3次服用。

1.3.3 對(duì)照組 給予秋水仙堿片治療。用法：秋水仙堿片（西雙版納藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 mg/片；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H53021369），每次2片，每日3次，飯后服用。

1.3.4 療程及注意事項(xiàng) 2組均以治療5 d為1個(gè)療程。治療過程中，如出現(xiàn)腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)立即停藥。

1.4觀察指標(biāo)（1）檢測(cè)指標(biāo)：觀察2組患者治療前后血沉（ESR）的變化情況。（2）疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS）：采用VAS評(píng)分評(píng)價(jià)2組患者治療前后疼痛的變化情況，其中0分為完全無痛，l～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇痛。（3）中醫(yī)證候評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]分別于治療前和治療后對(duì)患者的關(guān)節(jié)紅腫熱痛、舌質(zhì)紅或暗、口渴便黃、活動(dòng)不利、發(fā)熱煩悶、舌苔黃及脈滑數(shù)等證候進(jìn)行計(jì)分，按照無、輕、中、重分別記0、2、4、6分，分值越高提示病情越嚴(yán)重，同時(shí)，根據(jù)評(píng)分情況進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)。（4）安全性評(píng)價(jià)：觀察2組患者治療過程中肝腎功能情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]。臨床痊愈：癥狀體征基本消失，中醫(yī)證候積分減少＞95%；顯效：癥狀體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少71%～95%；有效：癥狀體征有所改善，中醫(yī)證候積分減少31%～70%；無效：癥狀體征未見改善或加重，中醫(yī)證候積分減少≤30%?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較本研究69例患者中，男性60例，女性9例；年齡21～62歲，平均45.6歲；病程1 h～21年，平均（7.8±1.5）年；累及1個(gè)關(guān)節(jié)者為13例，累及2個(gè)關(guān)節(jié)者為22例，累及3個(gè)關(guān)節(jié)及以上者為34例；累及跖趾關(guān)節(jié)為58例，累及踝關(guān)節(jié)者為32例，累及膝關(guān)節(jié)者為18例，累及腕關(guān)節(jié)者為7例，累及指間關(guān)節(jié)者為43例。表1結(jié)果顯示：2組患者的性別、年齡、病程、病變部位等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者脫落退出情況治療組病例全部完成觀察，無脫落退出情況；對(duì)照組2例患者因口服秋水仙堿后出現(xiàn)腹瀉、腹痛而停藥并退出臨床觀察。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the baseline data in the two groups

2.3 2組患者治療前后疼痛程度VAS評(píng)分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者疼痛程度VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者疼痛程度VAS評(píng)分均較治療前明顯下降（P＜0.05），但治療后組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明2組在緩解疼痛方面療效相當(dāng)。

2.4 2組患者治療前后ESR水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的ESR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的ESR水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），但治療后組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明2組在改善ESR水平方面作用相當(dāng)。

表2 2組患者治療前后疼痛程度VAS評(píng)分比較Table 2 Comparison of pain VAS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后疼痛程度VAS評(píng)分比較Table 2 Comparison of pain VAS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較

組別治療組對(duì)照組治療后2.16±1.45①2.43±1.15①N 34 33治療前6.93±0.31 6.41±0.54

2.5 2組患者臨床療效比較表4結(jié)果顯示：治療5 d后，治療組總有效率為85.3%，對(duì)照組為87.9%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明2組的臨床療效相當(dāng)。

2.5安全性評(píng)價(jià)治療過程中，2組患者的肝腎功能均無明顯異常改變。治療組患者均無不良反應(yīng)情況發(fā)生；對(duì)照組2例患者服用秋水仙堿后出現(xiàn)腹瀉、腹痛而停藥，但停藥2 d后癥狀消失，未見其他不良反應(yīng)。

表3 2組患者治療前后ESR水平比較Table 3 Comparison of ESR level in the two groupsbefore and after treatment[±s，V/（mm·h-1）]

表3 2組患者治療前后ESR水平比較Table 3 Comparison of ESR level in the two groupsbefore and after treatment[±s，V/（mm·h-1）]

①P＜O.05，與本組治療前比較

組別治療組對(duì)照組34 33 N 治療前38.93±0.61 37.71±0.74治療后17.16±1.45①18.11±1.75①

表4 2組患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy in the two groups n（p/%）

3 討論

血沉是一定時(shí)間內(nèi)紅細(xì)胞下降的沉速率。影響血沉主要因素為：①紅細(xì)胞因素：紅細(xì)胞表面唾液酸帶負(fù)電荷，彼此相互排斥，促使紅細(xì)胞不易聚集，這是維持紅細(xì)胞懸浮穩(wěn)定性的基礎(chǔ)因素；②血漿因素：血漿蛋白比例對(duì)血沉影響比較大，纖維蛋白原和球蛋白對(duì)紅細(xì)胞存在顯著橋聯(lián)作用，促使紅細(xì)胞聚集成緡錢狀，導(dǎo)致血沉加快[4]。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作大多疼痛劇烈，高尿酸血癥（monosodium urate crystals，MSU crystals）狀態(tài)容易形成尿酸鹽晶體，并沉積在滑膜、軟骨及關(guān)節(jié)周圍，正常情況下無臨床癥狀。在寒冷、創(chuàng)傷及飲酒等條件下，高尿酸血癥結(jié)晶體脫落進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，在細(xì)胞分子水平引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，目前已知的參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的細(xì)胞包括肥大細(xì)胞、多形核中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞[5]。其中肥大細(xì)胞主要起源于造血干細(xì)胞，肥大細(xì)胞經(jīng)抗原刺激后，在肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜上發(fā)生抗原—抗體反應(yīng)，促使肥大細(xì)胞釋放慢反應(yīng)物質(zhì)、5-羥色胺、組織胺、前列腺素、肝素、趨化因子及血小板活化因子等物質(zhì)，導(dǎo)致平滑肌收縮、腺體分泌、細(xì)胞聚集、毛細(xì)血管壁通透性增加及血凝狀態(tài)改變等[6-10]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期患者凝血功能會(huì)出現(xiàn)異常，尤其纖維蛋白原會(huì)顯著升高[11]，血漿蛋白的增加，改變血漿蛋白比例，進(jìn)而促使紅細(xì)胞聚集成緡錢狀，引起血沉明顯增快。

細(xì)胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下釋放出花生四烯酸（AA），AA經(jīng)環(huán)氧化酶及異構(gòu)酶的作用生成前列腺素E2（PGE2），PGE2是活性很強(qiáng)的炎癥因子，納克水平的PGE2就能引起炎癥反應(yīng)，包括擴(kuò)張小血管、提高微血管的通透性、致熱、吸引中性粒細(xì)胞，以及與緩激肽、白三烯等其他炎癥介質(zhì)協(xié)同作用等反應(yīng)[12]。研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病理過程中會(huì)大量釋放炎癥因子，造成滑膜和關(guān)節(jié)周圍組織炎癥、軟骨破壞及增生等病變，前列腺素尤其前列腺素E，是參與上述病理變化的主要介質(zhì)[13]。

白虎加桂枝湯是由石膏、知母、甘草、粳米、桂枝組成，已用于治療風(fēng)濕郁熱型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。藥理研究表明白虎湯對(duì)高熱癥狀的解熱效果良好[14]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“熱者寒之”。方中石膏為君藥，清熱瀉火解毒，直達(dá)病所；知母清熱滋陰潤燥，一可助石膏清熱瀉火解毒，二可滋養(yǎng)陰液；山藥（代替粳米）滋養(yǎng)脾胃，生津止渴，防石膏、知母苦寒傷及脾胃。桂枝，氣辛散，為走表之品，一可助石膏、知母之藥性通達(dá)四肢九竅，增強(qiáng)藥性；二可佐制石膏、知母之寒，達(dá)到制性存用之功。桑枝、姜黃為上肢引藥，牛膝、黃柏為下肢引藥。結(jié)合藥理研究，知母具有抑制血小板血栓的形成，且知母總多糖具有抗炎作用，可改善炎癥反應(yīng)[15]；生石膏具有良好的抗炎、解熱作用，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控PGE2的含量[16]，協(xié)同抑制炎癥反應(yīng)，降低纖維蛋白原的水平，調(diào)節(jié)血漿蛋白的比例，進(jìn)而促使血沉恢復(fù)正常水平。

結(jié)合本研究，秋水仙堿治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效可靠，該藥主要是通過抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-1、糖蛋白化學(xué)趨化因子等炎癥細(xì)胞的變形和趨化，有效減輕關(guān)節(jié)組織內(nèi)的尿酸鹽結(jié)晶造成的炎癥反應(yīng)浸潤和抑制乳酸的形成[17]。但是，長(zhǎng)時(shí)間攝入大劑量秋水仙堿，易致腹痛、腹瀉、肝腎功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)人體毒副作用較大。本研究過程中出現(xiàn)2例患者腹痛腹瀉，經(jīng)停藥后癥狀消失。何彩蓮[18]的研究表明，中劑量（每次1.0 mg，每日3次）的秋水仙堿給藥方案安全、有效，不僅能在短時(shí)間內(nèi)有效控制疼痛，減少痛風(fēng)后期發(fā)作次數(shù)，且可減輕不良反應(yīng)。因此，本研究對(duì)照組的秋水仙堿也采用這一治療劑量，研究結(jié)果也證實(shí)了該劑量的秋水仙堿的不良反應(yīng)相對(duì)較少。

本研究結(jié)果表明，白虎加桂枝湯與秋水仙堿均可有效降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的血沉水平和疼痛程度VAS評(píng)分（P＜0.05），但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明白虎加桂枝湯可有效抑制風(fēng)濕郁熱型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥反應(yīng)，并發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。因此，臨床上運(yùn)用白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，可減少秋水仙堿、非甾體鎮(zhèn)痛藥的用量，減少胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、肝腎功能損害等嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)或毒副作用，縮短療程，提高療效。

白虎加桂枝湯治療風(fēng)濕郁熱型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效滿意。生石膏是白虎加桂枝湯中的君藥，用量宜大，但目前對(duì)石膏用量的量效關(guān)系仍不明確；其次白虎加桂枝湯抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥因子的作用機(jī)制仍有待從分子細(xì)胞學(xué)水平進(jìn)一步深入探討。