脂肪組織DNA甲基化與糖尿病和肥胖的發(fā)生發(fā)展

黃鑫，陳永強(qiáng)，徐國良，彭淑紅

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脂肪組織DNA甲基化與糖尿病和肥胖的發(fā)生發(fā)展

黃鑫，陳永強(qiáng)，徐國良，彭淑紅

江西中醫(yī)藥大學(xué)，中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展研究中心，南昌 330004

糖尿病和肥胖是經(jīng)常一起出現(xiàn)的復(fù)雜性代謝疾病，均受遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響。越來越多的研究表明，DNA甲基化的變化會(huì)導(dǎo)致糖尿病和肥胖的發(fā)生。脂肪組織是糖尿病和肥胖主要的受累組織，同時(shí)作為內(nèi)分泌器官參與多種病理生理過程，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝平衡。脂肪組織相關(guān)基因的DNA甲基化變化會(huì)影響脂肪組織功能，從而與糖尿病和肥胖的發(fā)生密切相關(guān)。本文主要闡述糖尿病患者和肥胖患者不同類型脂肪組織DNA甲基化變化，以期深入了解糖尿病和肥胖發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制和探尋可能的防治途徑。

糖尿??；脂肪組織；DNA甲基化

糖尿病和肥胖作為復(fù)雜性代謝疾病，發(fā)病率日趨增加。2017年，國際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation, IDF)公布的數(shù)據(jù)顯示，目前全球有4.25億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2045年，將會(huì)有近7億糖尿病患者，其中95%以上是2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)。肥胖是糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)調(diào)查顯示60%~90%的糖尿病患者為超重或肥胖。除遺傳背景影響個(gè)體對(duì)糖尿病和肥胖患病的傾向外，飲食習(xí)慣、生活方式等也與其發(fā)病密切相關(guān)[1]。這些外界因素通過改變機(jī)體表觀遺傳學(xué)修飾(DNA甲基化、組蛋白修飾以及microRNA等)，影響相關(guān)基因表達(dá)，從而影響機(jī)體相關(guān)功能。近年來，糖尿病和肥胖的表觀遺傳學(xué)機(jī)制逐漸成為研究熱點(diǎn)。作為表觀遺傳學(xué)的一個(gè)重要研究內(nèi)容，DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體使CpG島上胞嘧啶5′端甲基化。近年來，盡管國內(nèi)外已有DNA甲基化與糖尿病相關(guān)研究進(jìn)展的報(bào)道[2,3]，但是較少系統(tǒng)闡述糖尿病、肥胖與脂肪組織DNA甲基化的關(guān)系。脂肪組織是機(jī)體重要儲(chǔ)存能量和分泌激素的器官，其分布不同和功能紊亂會(huì)直接影響T2D以及其他代謝性綜合征的發(fā)生，在體重指數(shù)(body mass index，BMI)水平相同時(shí)，上半身脂肪較多的個(gè)體患T2D風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[4,5]，內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue, VAT)脂肪酸水平較淺層腹部皮下脂肪高，可以導(dǎo)致胰島素抵抗增加[6]。而股臀皮下脂肪沉積相對(duì)于腹部內(nèi)臟脂肪沉積，能降低T2D風(fēng)險(xiǎn)性[7]。因此探討糖尿病和肥胖受累者不同脂肪組織DNA甲基化的變化，有助于深入了解糖尿病和肥胖的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和探尋可能的防治途徑。本文從不同類型脂肪組織入手，分別闡述糖尿病患者和肥胖患者在各類型脂肪組織中DNA甲基化的變化，并對(duì)存在的問題進(jìn)行思考，旨在為糖尿病和肥胖的預(yù)防治療尋找新途徑。

1 脂肪組織的分類

哺乳動(dòng)物脂肪組織根據(jù)形態(tài)、功能以及發(fā)育起源的不同可分為白色脂肪組織(white adipose tissue, WAT)和棕色脂肪組織(brown adipose tissue, BAT)。WAT呈黃色，在某些哺乳動(dòng)物體內(nèi)呈白色(如小鼠)。主要分布在皮下組織、網(wǎng)膜和腸系膜等處，是體內(nèi)最大的能源庫，參與脂肪代謝。根據(jù)分布差異又將WAT分為皮下脂肪組織(subcutaneous adipose tissue, SAT)和VAT。SAT是指分布于全身皮膚下層的脂肪組織，VAT主要指位于內(nèi)臟周圍的脂肪組織。BAT呈棕色，主要分布在新生兒肩胛間、腋窩和頸后部，成人BAT主要集中在鎖骨上區(qū)、頸部、腋窩等處。BAT在代謝性疾病方面有著重要意義。另外，在某些刺激下(如冷暴露、β3腎上腺能激動(dòng)劑等)，白色脂肪可以向棕色樣脂肪轉(zhuǎn)化，這種棕色樣脂肪被稱為米色脂肪(beige fat)[8]。

2 糖尿病患者和肥胖患者SAT中DNA甲基化變化

SAT不僅是最大的脂肪儲(chǔ)存組織，也是脂類儲(chǔ)存最安全的位置，脂類物質(zhì)在此儲(chǔ)存對(duì)人體的危害最小。然而，其儲(chǔ)存能力依賴于脂肪細(xì)胞肥大能力以及募集可以儲(chǔ)存多余脂肪的新細(xì)胞的能力。當(dāng)超過其儲(chǔ)存能力時(shí)，脂肪就只能儲(chǔ)存在皮下以外，如肝臟、骨骼肌和胰島等，即所謂的脂肪異位沉積。脂肪的異位沉積是導(dǎo)致肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和炎癥的重要因素。因此SAT儲(chǔ)存脂肪的能力與肥胖以及糖尿病等代謝性疾病密切相關(guān)。在糖尿病或肥胖患者SAT中常常出現(xiàn)某些基因甲基化的異常，可能預(yù)示著脂肪組織功能的變化。

2.1 糖尿病患者SAT中DNA甲基化變化

在糖尿病患者SAT中，與胰島素抵抗、脂類運(yùn)輸和脂肪生成、細(xì)胞增殖以及細(xì)胞分化相關(guān)的基因會(huì)發(fā)生DNA甲基化的變化(表1)。

2.1.1 糖尿病患者SAT中胰島素抵抗相關(guān)基因甲基化變化

正常脂肪組織對(duì)于胰島素高度敏感，胰島素促進(jìn)脂肪沉積(通過促進(jìn)脂肪酸的吸收、重酯化和從頭脂肪生成)并且抑制甘油三酯分解。而胰島素抵抗的脂肪組織即使在高胰島素水平下，也不能抑制甘油三酯分解，機(jī)體呈現(xiàn)葡萄糖不耐受性以及血漿游離脂肪酸水平的增加，而血漿游離脂肪酸增加會(huì)損傷肌肉胰島素信號(hào)，促進(jìn)肝臟糖異生，從而損傷葡萄糖刺激的胰島素應(yīng)答[9]，導(dǎo)致系統(tǒng)胰島素抵抗。

表1 糖尿病患者SAT中DNA甲基化變化

某些基因主體(body)區(qū)域有不同CpG位點(diǎn)，發(fā)生不一樣的DNA甲基化變化，因此表中以“主體”以及“(主體)”標(biāo)示作為區(qū)別。

盡管針對(duì)糖尿病SAT胰島素抵抗基因甲基化的報(bào)道不多，但有少數(shù)研究組從全基因組甲基化的角度分析了糖尿病群體和非糖尿病群體SAT DNA甲基化的差異，發(fā)現(xiàn)與胰島素抵抗相關(guān)的部分基因出現(xiàn)甲基化異常。

Nilsson等[10]分析了不同遺傳背景下糖尿病群體和非糖尿病群體的SAT全基因組DNA甲基化，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)群體有差異DNA甲基化CpG位點(diǎn)，經(jīng)KEGG分析，差異DNA甲基化的7046個(gè)基因，其中與胰島素抵抗相關(guān)基因有、、和等。

IRS1在胰島素信號(hào)中發(fā)揮重要作用，作為一種重要蛋白與磷酸化胰島素受體結(jié)合。IRS1缺失會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗[11]。敲除小鼠模型表明，該基因在脂肪分化中也發(fā)揮重要作用[12]。在糖尿病患者SAT脂肪組織中，基因第1外顯子上5個(gè)CpG位點(diǎn)均呈現(xiàn)了高甲基化，只有在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)(trans-cription start site, TSS)200處的一個(gè)CpG位點(diǎn)表現(xiàn)出低甲基化[10]。而且，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者脂肪組織中表達(dá)水平顯著降低[10]。另外，Orozco等[13]也報(bào)道，代謝綜合征男性糖尿病患者第1外顯子的CpG位點(diǎn)(cg17848496、cg00727310和cg142-83647)均有顯著的高甲基化。一般來說，DNA啟動(dòng)子區(qū)域甲基化表現(xiàn)出與表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而發(fā)生在基因主體(body)和3′非翻譯區(qū)(3′ untranslated region, 3′UTR)的DNA甲基化與表達(dá)呈正相關(guān)[14]。而糖尿病患者人群SAT中第1外顯子區(qū)域DNA甲基化，降低了該基因表達(dá)。

與糖異生、胰島素抵抗、脂代謝和炎癥均有關(guān)。該基因過表達(dá)可以增加胰島素敏感性[15]。然而在糖尿病患者SAT組織中的基因主體區(qū)域CpG位點(diǎn)(cg06337342和cg04493169)甲基化水平增加，而在另一個(gè)基因主體區(qū)域CpG位點(diǎn)(cg1449-1535)和5′UTR 區(qū)域CpG位點(diǎn)(cg23620719)甲基化水平降低。究竟哪些CpG位點(diǎn)甲基化與該基因的表達(dá)密切相關(guān)仍不清楚。

是一種E3泛素化連接酶，該基因功能缺失會(huì)增強(qiáng)、其過表達(dá)會(huì)損傷小鼠肝臟胰島素敏感性。會(huì)泛素化胰島素受體(insulin receptor, INSR)而降低細(xì)胞表面INSR水平[16]。然而糖尿病SAT基因主體區(qū)域CpG位點(diǎn)的DNA甲基化水平降低。該位點(diǎn)DNA甲基化在脂肪組織中與基因表達(dá)水平的關(guān)系仍需進(jìn)一步明確。

T2D患者SAT中短mRNA可變剪接體表達(dá)與禁食游離脂肪酸水平呈正相關(guān)，表明其影響了脂肪組織胰島素作用[17]。糖尿病SAT在3個(gè)位于基因主體區(qū)域的CpG位點(diǎn)(cg24788483、cg03683087和cg05923857)甲基化水平降低，而在另一個(gè)基因主體CpG位點(diǎn)(cg03339956)甲基化水平升高?；蛑黧w區(qū)域DNA甲基化除與基因表達(dá)有關(guān)，還可能與mRNA的剪接有關(guān)[14]。因此，糖尿病患者主體區(qū)域的甲基化位點(diǎn)增加或降低，預(yù)示其功能變化，然而究竟具體哪些甲基化位點(diǎn)如何影響到該基因功能，仍需進(jìn)一步闡明。

2.1.2 糖尿病患者SAT中脂類運(yùn)輸和脂肪生成相關(guān)基因甲基化變化

在T2D患者SAT中的(cg06500161) DNA甲基化水平也有顯著增加[18]。而ABCG1促進(jìn)脂類(膽固醇、磷脂、鞘磷脂和氧化型膽固醇)運(yùn)輸，在維持脂類平衡中發(fā)揮重要作用[19]。SAT中高甲基化預(yù)示著脂肪組織脂類運(yùn)輸能力降低。

在T2D患者SAT中與脂肪生成有關(guān)的、和甲基化水平也有顯著變化。在5′UTR區(qū)域CpG位點(diǎn)甲基化水平顯著降低，5′UTR和TSS1500區(qū)域CpG位點(diǎn)甲基化水平顯著增加，而啟動(dòng)子甲基化水平也顯著增加[10,20]。在肥胖小鼠VAT顯著下調(diào)，ST6GAL1對(duì)脂肪生成過程具有抑制作用[21]。其5′UTR區(qū)域甲基化水平降低，預(yù)示其表達(dá)水平增加，因此可能抑制SAT脂肪生成。而PPARγ有助于刺激脂肪細(xì)胞脂肪酸吸收和脂肪形成，敲除小鼠即使飼喂高脂飼料(high fat diet，HFD)也不能生成脂肪組織[22]。糖尿病SAT中高甲基化意味著SAT中攝取脂肪酸能力以及由前脂細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化能力下降。然而，在糖尿病小鼠(/)SAT中甲基化狀態(tài)有不同報(bào)道，F(xiàn)ujiki等[23]發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠SAT的甲基化(-437 bp和-247 bp)降低，伴隨基因mRNA水平的升高；而飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠SAT中甲基化與對(duì)照小鼠沒有顯著變化。可能不同的種屬以及不同內(nèi)在和外在環(huán)境對(duì)PPARγ影響不同。HNF4A通過與丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase, PC)基因啟動(dòng)子相關(guān)元件結(jié)合，從而調(diào)節(jié)該基因表達(dá)。如果抑制表達(dá)，會(huì)下調(diào)PC 60%mRNA和50%蛋白水平[24]。PC不僅在糖異生活躍組織中高表達(dá)，在白色脂肪組織中也有高水平表達(dá)[25]，這可能和該酶參與脂生成有關(guān)，其產(chǎn)物草酰乙酸可以為脂肪酸合成提供重要的?；鶊F(tuán)和NADPH。因此，SAT中發(fā)生高甲基化，提示HNF4A減少，從而PC表達(dá)降低，因此降低SAT脂生成過程。

、和甲基化在糖尿病患者SAT中的變化提示了糖尿病SAT脂肪生成能力降低。

2.1.3 糖尿病患者SAT中細(xì)胞增殖相關(guān)基因甲基化變化

在T2D患者SAT中，與促進(jìn)細(xì)胞增殖作用相關(guān)的和基因主體區(qū)域CpG位點(diǎn)甲基化水平顯著降低；提示該基因在T2D SAT中轉(zhuǎn)錄水平受到抑制，因此可能降低了SAT脂肪細(xì)胞增殖作用。而與抑制細(xì)胞增殖作用相關(guān)的基因和在不同位點(diǎn)可能表現(xiàn)出不同甲基化變化[10,20]。在基因主體區(qū)域CpG位點(diǎn)甲基化顯著增加，但TSS1500區(qū)域CpG位點(diǎn)甲基化顯著降低；基因在啟動(dòng)子區(qū)域甲基化降低；有2個(gè)基因主體區(qū)域CpG位點(diǎn)甲基化降低，1個(gè)CpG位點(diǎn)升高；基因主體區(qū)域CpG位點(diǎn)甲基化降低；TSS200區(qū)域甲基化增加；5'UTR區(qū)域甲基化增加，TSS200區(qū)域甲基化降低。基因主體區(qū)域CpG甲基化增加以及啟動(dòng)子DNA甲基化降低，也提示對(duì)應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄活性增加，因此可能具有抑制細(xì)胞增殖的作用。

總之，糖尿病SAT中、和等基因甲基化的變化，降低了脂肪組織細(xì)胞的增殖作用。

2.1.4 糖尿病患者SAT中細(xì)胞分化相關(guān)基因甲基化變化

FGF21在脂肪細(xì)胞中有助于葡萄糖吸收和脂肪細(xì)胞分化，并且能刺激轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)[26]。并且是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3A的靶基因，體外研究也發(fā)現(xiàn)，在T2D患者SAT的脂肪細(xì)胞中，啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化與對(duì)照比較有顯著增加[27]，同時(shí)其表達(dá)量顯著降低。因此啟動(dòng)子DNA甲基化可能降低脂肪細(xì)胞分化能力。

另外，與細(xì)胞分化有關(guān)的和在糖尿患者群中也有不同甲基化變化，其中基因主體區(qū)域DNA甲基化水平升高，而5′UTR甲基化水平增加[10]，都提示其基因轉(zhuǎn)錄水平降低，從而降低脂肪細(xì)胞分化能力。

總之，糖尿病患者SAT中與胰島素抵抗、脂肪運(yùn)輸、脂肪生成、細(xì)胞增殖和分化有關(guān)基因甲基化的變化，提示糖尿病SAT脂肪細(xì)胞胰島素抵抗增加、細(xì)胞增殖能力以及脂肪生成和分化能力降低。

正是基于DNA甲基化與T2D的密切關(guān)系，Orozco等[13]建立了基于SAT中DNA甲基化的生物標(biāo)記物來評(píng)估T2D危險(xiǎn)性。結(jié)果證明脂肪組織DNA甲基化對(duì)于了解代謝綜合征的分子效應(yīng)是一個(gè)強(qiáng)大工具，能很好地評(píng)估T2D發(fā)展的危險(xiǎn)性。

2.2 肥胖患者和動(dòng)物模型SAT中DNA甲基化變化

在肥胖患者或動(dòng)物SAT中，常常出現(xiàn)與脂肪分化、形成有關(guān)的基因甲基化變化(表2)，從而影響SAT功能。

2.2.1 肥胖患者SAT中DNA甲基化變化

Pietil?inen等[28]分析了26對(duì)BMI不一致的同卵雙生雙胞胎SAT中DNA甲基化和相關(guān)基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)了胖和瘦的雙胞胎中有17個(gè)與肥胖相關(guān)的基因存在差異甲基化水平。這些基因主要涉及脂代謝、炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)重塑，并且與脂代謝相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，而炎癥和ECM相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。Keller等[29]研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體SAT中有46個(gè)基因與非肥胖個(gè)體甲基化顯著不同，高甲基化的前10個(gè)基因?yàn)?、、、、、、、、和，低甲基化的?0個(gè)基因、、、、、、、、和。Crujeiras等[30]研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者SAT的差異甲基化CpG位點(diǎn)甲基化水平比非肥胖患者低。Dahlman等[31]分析了肥胖后(post-obese)婦女和從未肥胖(never-obese)婦女SAT的DNA甲基化，發(fā)現(xiàn)所有分析位點(diǎn)的平均甲基化程度，肥胖后婦女比從未肥胖的婦女低。此外，差異甲基化區(qū)域(differentially methylated region, DMR)主要位于CpG島和及周邊，8504個(gè)差異甲基化位點(diǎn)(differentially methylated sites, DMS)定位于3717個(gè)特定基因，其中27%是與脂生成有關(guān)。而Cordero等[32]研究了27位肥胖婦女SAT中和的甲基化，他們研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)8周低卡路里飲食后，體重顯著減輕婦女SAT中的和甲基化顯著降低。另外，體重超重人SAT脂肪組織中的啟動(dòng)子甲基化水平與血漿高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)[33]?？傊?，在肥胖患者SAT中相關(guān)基因DNA甲基化變化可能反映了脂代謝降低、炎癥發(fā)生。

2.2.2 肥胖動(dòng)物模型SAT中DNA甲基化的變化

Sonne等[34]用Med-IP方法研究了飲食誘導(dǎo)肥胖鼠模型以及/鼠模型腹股溝白色脂肪組織(inguinal white adipose tissue, iWAT)(SAT的一種類型)的甲基化，發(fā)現(xiàn)在這兩種模型中，SAT均出現(xiàn)了DNA低甲基化。飲食誘導(dǎo)的脂肪組織DNA甲基化變化涉及了脂生成基因表達(dá)。在iWAT中鑒定了39個(gè)基因的甲基化伴隨有mRNA水平的變化，其中和基因表達(dá)水平降低，這兩個(gè)基因均涉及了脂肪代謝。主要編碼了脂肪細(xì)胞與脂分解有關(guān)的酶，而編碼了使用酮體的酶，它為脂肪酸和膽固醇提供乙酰CoA。另有研究發(fā)現(xiàn)高脂食物誘導(dǎo)肥胖小鼠SAT(iWAT)中，表達(dá)顯著降低，伴隨其在分化脂肪細(xì)胞中出現(xiàn)DNA甲基化；因?yàn)榫哂写龠M(jìn)脂肪細(xì)胞分化的作用，因此高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠SAT脂肪分化作用降低[35]。除此之外，也有促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化作用[36]，高脂飲食也能誘導(dǎo)甲基化：Claycombe等[37]研究了出生后飲食高脂飼料的大鼠，發(fā)現(xiàn)其SAT中第1號(hào)染色體的Igf2/H19位點(diǎn)ICR/H19 差異甲基化區(qū)域，位點(diǎn)1~4的DNA甲基化相對(duì)于正常飲食有顯著增加。總之，肥胖動(dòng)物模型SAT中、、以及甲基化變化伴隨其表達(dá)量降低，表明其脂肪分解能力、脂類合成能力以及脂肪分化能力降低。

表2 肥胖患者及動(dòng)物模型SAT中DNA甲基化的變化

3 糖尿病患者和肥胖患者VAT中DNA甲基化變化

相比于SAT，VAT有更多血管、神經(jīng)，并包含更多數(shù)目的炎癥、免疫細(xì)胞和更大比例的大脂肪細(xì)胞，而且脂肪細(xì)胞代謝更加活躍，但是其前脂細(xì)胞分化能力降低，對(duì)胰島素表現(xiàn)出更強(qiáng)的抵抗[38]。內(nèi)臟脂肪型肥胖往往與死亡率增加有很強(qiáng)的相關(guān)性[39]。在胰島素抵抗的糖尿病前期患者中，VAT顯著增加。并且VAT與胰島素抵抗比SAT有更強(qiáng)的相關(guān)性[40]。因此糖尿病患者VAT變化可能反映于糖尿病整個(gè)發(fā)展過程中，而VAT中相關(guān)基因DNA甲基化與這種VAT組織與功能的變化可能有很大關(guān)系。

3.1 糖尿病患者VAT中DNA甲基化變化

Rodr??guez-Rodero等[41]分析了經(jīng)過胃腸繞道術(shù)的T2D和非T2D女性VAT DNA甲基化，發(fā)現(xiàn)T2D和非T2D在16個(gè)基因中有24個(gè)顯著不同的CpGs。其中，基因高甲基化與T2D糖尿病顯著相關(guān)。HOOK2主要參與中心體相關(guān)功能[42]，但是其對(duì)于脂肪細(xì)胞相關(guān)的作用仍不清楚。Deng等[43]研究了孕期糖尿病婦女VAT中全基因組DNA甲基化和基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)、、、、、和有DNA甲基化變化，并且伴隨基因表達(dá)的變化(表3)。

3.2 肥胖患者及肥胖動(dòng)物模型VAT中DNA甲基化變化

有不少研究者從全基因組甲基化的角度研究肥胖患者及動(dòng)物模型的VAT甲基化水平，相對(duì)于非肥胖個(gè)體其VAT甲基化差異基因主要集中在以下幾個(gè)方面(表4)。

3.2.1 炎癥基因甲基化變化

Keller等[29]分析了肥胖和非肥胖個(gè)體OVAT (omental visceral adipose tissue, OVAT)全基因組DNA甲基化，發(fā)現(xiàn)在肥胖個(gè)體中呈高甲基化。DUSP22是一個(gè)負(fù)調(diào)控因子，通過對(duì)STAT3去磷酸化調(diào)節(jié)IL-6/LIF/STAT3介導(dǎo)的信號(hào)通路，IL-6可以通過激活STAT3將與肥胖相關(guān)的慢性炎癥與胰島素抵抗聯(lián)系在一起。過表達(dá)可以抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3磷酸化，而降低炎癥發(fā)生[44,45]，因此該基因甲基化的增加可能促進(jìn)了炎癥發(fā)生。然而有趣的是，同樣作為炎癥反向調(diào)節(jié)因子(敲除小鼠表現(xiàn)出慢性炎癥的表型，一些炎癥因子表達(dá)增加[46])，在肥胖個(gè)體中的甲基化水平降低[29]。并且在HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠附睪脂肪組織(epididymal white adipose tissue, eWAT)中表達(dá)增加[47]。和均為炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子，但是其在VAT表現(xiàn)出完全相反的甲基化變化，具體原因仍不清楚。

表3 糖尿病患者VAT中DNA甲基化的變化

表4 肥胖患者及肥胖動(dòng)物模型VAT中DNA甲基化的變化

3.2.2 細(xì)胞分化相關(guān)基因甲基化變化

與腹部脂肪組織的前脂細(xì)胞增殖和分化有關(guān)[48]。在IR抵抗人群中基因甲基化降低[49]。APMAP也是與脂肪細(xì)胞分化有關(guān)的蛋白，在3T3-L1細(xì)胞中沉默該基因表達(dá)會(huì)損傷前脂細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化[50]。在肥胖人群VAT中，該基因甲基化水平升高[29]，預(yù)示其轉(zhuǎn)錄水平降低，從而可能損傷脂肪組織分化過程。

3.2.3 脂肪生成相關(guān)基因甲基化變化

基因在肥胖個(gè)體VAT呈現(xiàn)低甲基化[29]。AQP9作為甘油輔助轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要在網(wǎng)膜和皮下脂肪表達(dá)從而促進(jìn)甘油轉(zhuǎn)出，在肝臟中輔助甘油轉(zhuǎn)入用于糖異生；而胰島素和瘦素能調(diào)節(jié)AQP9的活性，表達(dá)增加會(huì)促進(jìn)脂肪生成[51,52]。肥胖個(gè)體VAT中，等基因低甲基化，預(yù)示著VAT在肥胖個(gè)體中脂肪生成增加。也是調(diào)節(jié)脂肪形成的重要因子之一，選擇性降低該基因表達(dá)會(huì)促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞的脂肪形成[53]。HFD飲食會(huì)導(dǎo)致小鼠VAT中啟動(dòng)子在-436 bp和-431 bp的CpG位點(diǎn)出現(xiàn)特異性高甲基化，并損傷其表達(dá)[54]。該基因表達(dá)量降低預(yù)示其促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂肪的生成。另外，在過度肥胖人群VAT中，補(bǔ)體組分3(complement factor 3, C3) DNA甲基化降低，而該組分可以轉(zhuǎn)化為促?；鞍?acy-lation stimulating protein, ASP)從而刺激脂類儲(chǔ)存[55]。

然而，也有一些報(bào)道顯示與脂生成有關(guān)的基因在肥胖小鼠VAT中DNA甲基化水平降低或升高，但抑制了脂肪生成過程。如飲食誘導(dǎo)的肥胖模型鼠eWAT中，與脂生成有關(guān)的和甲基化水平降低，同時(shí)伴隨有mRNA水平降低[34]。另外，編碼產(chǎn)物是脂生成抑制因子[56]，其在肥胖小鼠eWAT表達(dá)增加。這些基因的變化說明，在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠eWAT中，脂肪分解水平降低以及脂類合成降低。另一研究組以HFD飼喂大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠eWAT中和基因表達(dá)比對(duì)照組顯著減低，且伴隨基因-833/-829位點(diǎn)甲基化水平顯著降低，基因在+143/+158位點(diǎn)甲基化顯著增加，而在-7/+3/+14位點(diǎn)甲基化降低[57]。是脂肪酸合成酶基因，參與脂肪酸合成；而編碼了呼吸鏈的重要組分，參與氧化磷酸化過程。和基因表達(dá)水平降低，提示HFD可能抑制了VAT脂肪酸合成以及物質(zhì)的氧化分解。

4 棕色脂肪組織與DNA甲基化

BAT是通過適應(yīng)性產(chǎn)熱來調(diào)節(jié)體溫的脂肪組織。BAT富含線粒體，而線粒體內(nèi)膜上的解偶聯(lián)蛋白(uncoupling protein 1, UCP1)能使氧化磷酸化解偶聯(lián)，從而使原來ATP合成過程轉(zhuǎn)換為以熱的形式散失。然而，除了BAT，WAT經(jīng)冷暴露或β腎上腺能受體激活(β-adrenergic receptor, β-AR)處理過后，脂肪細(xì)胞能表達(dá)UCP1，因此被稱為米色脂肪[58]。

盡管鮮見報(bào)道糖尿病或肥胖患者BAT中DNA甲基化變化，但是由于BAT或米色脂肪組織在產(chǎn)熱方面的能力，所以通過調(diào)節(jié)BAT或米色脂肪組織來改善肥胖或肥胖相關(guān)疾病如糖尿病引起人們的關(guān)注。

相對(duì)于WAT，BAT表達(dá)豐富的PRDM16 (co-regulator PR domain containing 16, PRDM16)，該蛋白與其他轉(zhuǎn)錄因子PPARγ、PGC1α、C/EBPβ以及Zfp516調(diào)節(jié)BAT特異性基因如、(deio-nidase2,)以及(cell death-inducing DNA fragmentation factor alpha-like effector A,)的表達(dá)[59]。PRDM16是棕色和米色脂肪細(xì)胞中調(diào)節(jié)產(chǎn)熱基因轉(zhuǎn)錄的重要因子，無論對(duì)于胚胎BAT發(fā)育以及成人BAT特異性基因的表達(dá)都是必要的[60]。PRDM16與典型的DNA轉(zhuǎn)錄因子如PPARγ和C/EBPβ形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，特異性激活BAT選擇性基因表達(dá)程序[61,62]。PRDM16轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)含有豐富的CpG位點(diǎn)，可以受到DNA甲基化調(diào)控[63]。轉(zhuǎn)錄因子基因[64]、[65]、[66]以及BAT組織特異性表達(dá)基因[67]、[68]均可以受DNA甲基化調(diào)控。

因此通過調(diào)節(jié)BAT或米色脂肪組織特異性表達(dá)基因或者相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的DNA甲基化變化，從而可以促進(jìn)這些脂肪組織產(chǎn)熱，這也是許多研究者正在探尋的一種策略，用于治療包括糖尿病在內(nèi)的代謝性疾病。

5 結(jié)語與展望

糖尿病或肥胖患者在SAT和VAT中的DNA甲基化變化往往與脂肪生成、脂肪細(xì)胞分化以及炎癥相關(guān)基因的變化有關(guān)(圖1)。但目前有關(guān)糖尿病或肥胖患者BAT中DNA甲基化變化的報(bào)道較少。由于BAT利用脂肪的積極作用，人們將其作為有效治療糖尿病或肥胖的一個(gè)組織靶點(diǎn)，正在探尋可能的治療策略。

圖1 脂肪組織相關(guān)基因DNA甲基化與胰島素抵抗/2型糖尿病的關(guān)聯(lián)示意圖

盡管有很多臨床和實(shí)驗(yàn)文章報(bào)道了糖尿病和肥胖脂肪組織DNA甲基化變化，但目前仍存在一些問題尚待深入研究：(1)脂肪組織中DNA甲基化頻率與肥胖、糖尿病病變程度的確切關(guān)系是怎樣的？(2)脂肪組織分布廣泛，SAT、VAT和BAT在機(jī)體中所承擔(dān)的角色各有不同，每個(gè)組織是否有特異表達(dá)基因，肥胖和糖尿病患者這些基因的甲基化情況是否代表著組織功能的變化？(3)DNA甲基化發(fā)生在基因的不同位置(啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、轉(zhuǎn)錄區(qū)、基因間隔區(qū)等)對(duì)于基因表達(dá)調(diào)控不同，肥胖和糖尿病同一脂肪組織不同基因位置甲基化與基因表達(dá)關(guān)系圖譜是怎樣的？(4)脂肪組織包含多種細(xì)胞類型，而DNA甲基化有細(xì)胞特異性，究竟是脂肪細(xì)胞DNA甲基化，還是其他細(xì)胞甲基化？如何有效區(qū)分將更能反映組織功能變化情況？(5)脂肪組織的DNA甲基化與其它發(fā)生胰島素抵抗的組織(如肝臟、骨骼肌等)的DNA甲基化是否有關(guān)？兩者之間有無相互影響？

總之，脂肪組織不僅是合成及儲(chǔ)存脂肪的倉庫，更是參與多種病理生理過程的內(nèi)分泌器官，對(duì)于機(jī)體代謝平衡的調(diào)節(jié)具有重要影響。脂肪組織DNA甲基化與肥胖、糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。由于肥胖、糖尿病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性、脂肪組織分布的廣泛性、類型多樣性以及DNA甲基化組織細(xì)胞特異性等決定了肥胖、糖尿病與脂肪組織DNA甲基化關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。這些具體關(guān)系的研究將有助于糖尿病發(fā)病機(jī)制的闡明，也必將積極推動(dòng)基于調(diào)節(jié)DNA甲基化的治療肥胖和糖尿病藥物的開發(fā)和篩選。

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[68] Huang YW, Luo J, Weng YI, Mutch DG, Goodfellow PJ, Miller DS, Huang TH. Promoter hypermethylation of CIDEA, HAAO and RXFP3 associated with microsatellite instability in endometrial carcinomas., 2010, 117(2): 239–247.

DNA methylation in adipose tissue and the development of diabetes and obesity

Xin Huang, Yongqiang Chen, Guoliang Xu, Shuhong Peng

Diabetes and obesity are complicated metabolic diseases which frequently occur together and are affected by environmental, hereditary and metabolic factors. Adipose tissue is involved in various physiological and pathological processes and plays an essential role as an endocrine organ which regulates the metabolic balance of the body. DNA methylation of some genes in adipose tissue may have an impact on its function. A growing body of evidence suggests that changes in DNA methylation may alter gene expression and lead to the development of diabetes and obesity in which adipose tissue function is imbalanced. This review discusses recent advances in alterations of DNA methylation in different types of adipose tissue in individuals with diabetes and obesity. This evidence may lead to a greater understanding of the pathogenesis of these diseases and lead to potential therapeutic interventions and management strategies for diabetes and obesity.

diabetes; adipose tissue; DNA methylation

2018-09-10;

2018-11-03

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81503315，81560744)和國家留學(xué)基金委項(xiàng)目(編號(hào)：201608360175)資助 [Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81503315, 81560744) and China Scholarship Council (No. 201608360175)]

黃鑫，碩士研究生，專業(yè)方向：中醫(yī)藥防治代謝性疾病。E-mail: 1103763638@qq.com

彭淑紅，博士，副教授，研究方向：中醫(yī)藥防治代謝性疾病。E-mail: yaomoon@126.com

10.16288/j.yczz.18-206

2018/12/6 11:18:51

URI: http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20181206.1118.006.html

(責(zé)任編委: 陳雁)