高分子材料在醫(yī)療器械中的應(yīng)用現(xiàn)狀

黃書(shū)浩，余曉芬，鄭照縣，任旭輝，張驍，周夢(mèng)林

浙江省醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院 （浙江杭州 310018）

隨著社會(huì)的進(jìn)步與發(fā)展，人們生活水平的改善，人類(lèi)對(duì)健康的要求也在日益提高，生物材料作為健康產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)支撐，是保障人類(lèi)健康的必需品。作為眾多生物材料中應(yīng)用范圍最廣、品種最多、用量最大的生物醫(yī)用高分子材料[1]，是生物材料重要的分支，同時(shí)又是一門(mén)化學(xué)、物理、材料、生物學(xué)、解剖學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多門(mén)學(xué)科交叉的邊緣學(xué)科。主要包括塑料、橡膠、黏合劑、纖維等，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，這些材料在一次性醫(yī)療用品、各類(lèi)醫(yī)用導(dǎo)管、外科修復(fù)、組織工程、藥物釋放、診斷檢查、理療康復(fù)等諸多醫(yī)療領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用[2-5]?，F(xiàn)綜合分析了高分子材料在醫(yī)療領(lǐng)域的具體應(yīng)用情況以及潛在應(yīng)用的研究熱點(diǎn)。

1 高分子材料在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用

根據(jù)材料與生物組織的相互作用關(guān)系，高分子材料可分為生物惰性高分子材料與生物活性高分子材料。

1.1 生物惰性高分子材料的應(yīng)用

生物惰性高分子材料是指在生物體內(nèi)能保持穩(wěn)定，幾乎不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不變性的一類(lèi)高分子材料。主要包括硅橡膠、聚氨酯、聚氯乙烯（polyvinyl chloride, PVC）、聚酯等。

硅橡膠是二甲基硅氧烷單體及其他有機(jī)硅在催化劑作用下制備成的一類(lèi)線性高聚物，是醫(yī)療行業(yè)中應(yīng)用最廣泛的特種橡膠。材料的性質(zhì)決定材料的用途，硅橡膠擁有良好的生物相容性、生理惰性，理論上對(duì)生物組織及細(xì)胞無(wú)負(fù)面影響。這些性質(zhì)使硅橡膠制品在臨床使用中涵蓋了消化系統(tǒng)、心外科、腦外科、腹外科、耳鼻喉科、泌尿和生殖系統(tǒng)等眾多人體組織器官[6-10]。其中，在泌尿和生殖系統(tǒng)中的應(yīng)用最廣泛，制品主要包括各類(lèi)導(dǎo)尿管、前列腺治療導(dǎo)管、子宮通水造影導(dǎo)管、胎兒吸引器、皮下埋植避孕裝置等；消化系統(tǒng)中主要為一次性使用器械，如臨床中常用的胃管、灌腸器、洗胃管、胃造瘺管均為硅橡膠制品；心外科使用的膜瓣類(lèi)制品，如人工肺硅膠膜、人工心臟球形二尖瓣也都是硅橡膠制品；腦外科中使用的硅橡膠制品，如人工腦膜、人工顱骨以及腦室引流管等導(dǎo)管類(lèi)制品；腹外科制品多為導(dǎo)管制品，如T型管、Y型管、毛細(xì)引流管、腹膜透析管等；在耳鼻喉科，硅橡膠主要被開(kāi)發(fā)為人工組織器官和導(dǎo)管類(lèi)制品，如人工下頜骨、人工耳、人工鼻梁、呼吸機(jī)波形管、中耳炎通氣管等。此外，硅橡膠還被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于人工乳房、皮膚擴(kuò)張器等醫(yī)療產(chǎn)品。

PVC是醫(yī)療器械中最常用的一種醫(yī)用塑料，據(jù)市場(chǎng)估計(jì)，大約25%的醫(yī)用塑料為聚乙烯塑料[11]。PVC本身硬而脆，但通過(guò)加入不同的增塑劑便能夠呈現(xiàn)出不同的物理性能和機(jī)械性能，根據(jù)其不同的用途，加入適量的增塑劑，可制成各類(lèi)不同的硬質(zhì)、軟質(zhì)和透明制品[9]。其中，應(yīng)用于醫(yī)療中的制品主要包括輸液管、輸血管、導(dǎo)液管、腸道和腸道外營(yíng)養(yǎng)管、體外循環(huán)管路、血液透析管路等一次性導(dǎo)管類(lèi)醫(yī)療用品，此外，還包括呼吸面具、腹膜透析袋、貯血袋等塑料制品。這些塑料制品易加工，材料成本低，在醫(yī)療護(hù)理的應(yīng)用中，能夠在一定程度上避免交叉感染，并且使用方便，因而在臨床中的使用量巨大。但有研究表明，由PVC制作的輸液器皿對(duì)某些藥物存在一定的吸附現(xiàn)象，影響了藥劑量的準(zhǔn)確性。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，加工中使用的鄰苯二甲酸二辛酯（dioctyl phthalate,DEHP）增塑劑對(duì)心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等組織都存在一定程度的毒副作用[1]。因此，不含DEHP增塑劑的PVC以及新型PVC替代材料的研制將成為醫(yī)用塑料中的一大研究熱點(diǎn)。

聚氨酯（polyurethane,PU）彈性體具有良好的生物相容性，同時(shí)撕裂強(qiáng)度可達(dá)62 kN/m,伸長(zhǎng)率400%～600%[6]，突出的彈性和韌性使其具備良好的加工性能，為PU在醫(yī)療器械中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。目前，全世界每年用于醫(yī)療器械制造的PU彈性體可達(dá)1.6萬(wàn)噸[9]。醫(yī)療應(yīng)用中的制品主要包括植入類(lèi)器械，如人工心臟瓣膜、人造顱骨、人工血管、人工硬腦膜、介入性栓塞等；導(dǎo)管類(lèi)制品，如血液透析插管、肝膽引流管、胃鏡軟管、介入造影導(dǎo)管等；膜類(lèi)制品，如人造皮膚、醫(yī)用手套、醫(yī)用手術(shù)膜、血漿袋等。隨著組織工程的迅速發(fā)展，PU在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)發(fā)，正向細(xì)胞工程、免疫工程的方向轉(zhuǎn)變。

1.2 生物活性高分子材料的應(yīng)用

生物活性是指材料能夠與周?chē)M織發(fā)生相互作用，在材料-組織界面上誘導(dǎo)出特殊的生物或化學(xué)反應(yīng)，這種反應(yīng)導(dǎo)致材料和組織之間形成化學(xué)鍵。生物降解材料是醫(yī)療領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛的生物活性高分子材料，與傳統(tǒng)的生物惰性材料相比，生物降解材料在長(zhǎng)期接觸的介入性治療中，因其避免了二次手術(shù)取出，具備了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。聚乳酸（polylactic acid,PLA）、聚乙交酯（polyglycolide acid,PGA）是目前應(yīng)用最廣泛的人工合成生物降解材料[6,9-10]。

PLA由于其在體內(nèi)降解的中間產(chǎn)物是PLA，而乳酸作為人體代謝產(chǎn)物的一種，最終降解產(chǎn)物為二氧化碳和水，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害，并不會(huì)在組織富集，這是PLA相較于其他合成高分子材料最突出的優(yōu)勢(shì)，也是其廣泛應(yīng)用于醫(yī)療器械的主要原因。此外，PLA具有良好的彈性和纖維柔韌性，并具備一定的機(jī)械強(qiáng)度，使其可應(yīng)用于吸收手術(shù)縫合線，骨科內(nèi)固定裝置以及可吸收手術(shù)防粘連膜等方面[12-14]。在可吸收手術(shù)縫合線及可吸收手術(shù)防粘連膜方面，均出現(xiàn)了市場(chǎng)化的產(chǎn)品?，F(xiàn)階段的研究主要集中于新型制備技術(shù)和產(chǎn)品表面改性等方面，如在防粘連膜表面引入特定的官能團(tuán)，使其具備一定的細(xì)胞信號(hào)識(shí)別能力，進(jìn)一步提高其生物相容性[15]。此外，在骨科內(nèi)固定領(lǐng)域，PLA襯墊在一定程度上可以緩解金屬內(nèi)固定物的應(yīng)力遮擋效應(yīng)[12]，但有限的機(jī)械強(qiáng)度限制了其在內(nèi)科內(nèi)固定裝置中進(jìn)一步的應(yīng)用。且PLA在可降解血管支架中也被廣泛研究。由雅培研發(fā)的全球第一款生物可吸收藥物洗脫支架BVS是由PLA纖維制備，并獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，雖然因其在臨床治療中出現(xiàn)了一定程度的并發(fā)癥而被召回[16]，但仍顯示了PLA在組織工程支架領(lǐng)域中的應(yīng)用前景。

PGA是最早應(yīng)用于臨床的合成生物降解材料，由于其良好的成纖性，最早被應(yīng)用于可降解手術(shù)縫合線，由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的全球第一款人工合成可降解縫合線就是由PGA制成。由于PGA良好的生物活性，使其具備一定的幫助組織再生和無(wú)縫合線下閉合皮膚的能力，因此，在組織再生支架和硬腦膜替代品的研發(fā)中，PGA都具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[17]。此外，在已經(jīng)應(yīng)用于臨床的可降解高分子材料中，增強(qiáng)型PGA是初始機(jī)械強(qiáng)度最高的材料，彈性模量在12.5 GPa左右[18-19]，因而也被應(yīng)用于骨科內(nèi)固定系統(tǒng)中。在體內(nèi)，PGA主要通過(guò)水解作用表現(xiàn)出可降解特性，但在1～2個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)力學(xué)性能下降的現(xiàn)象[20]，過(guò)快的降解速率是限制其應(yīng)用于臨床的因素之一。此外，降解產(chǎn)物呈酸性是其另一弊端。

2 高分子材料的研究熱點(diǎn)

高分子材料的研究主要包括材料研究和制品研究?jī)煞矫?，材料是制品的物質(zhì)基礎(chǔ)，制品是材料的價(jià)值體現(xiàn)，兩者相輔相成。目前，在世界范圍內(nèi)，癌癥正在成為人類(lèi)的“第一殺手”，化療是癌癥患者最常用的治療手段，目前臨床所用化療藥物，用藥后大多不能直抵病灶，導(dǎo)致在體內(nèi)分布較廣，因此普遍存在利用率低和毒副作用大的問(wèn)題。如何提高化療藥物的療效，增強(qiáng)化療藥物對(duì)靶細(xì)胞的特異性，降低其在非靶細(xì)胞的分布，成為了現(xiàn)代藥物制劑亟待解決的難題。智能高分子材料因其具備對(duì)外界微小刺激的響應(yīng)特性，而顯示出其在現(xiàn)代藥物制劑和新型藥物傳輸系統(tǒng)研發(fā)中的巨大潛力。鑒于此，藥用智能高分子材料逐漸被廣泛關(guān)注[21-24]。

智能高分子材料在外界微小刺激作用下，通過(guò)自身構(gòu)象、極性、結(jié)構(gòu)等物理化學(xué)變化的調(diào)節(jié)而重新適應(yīng)環(huán)境，進(jìn)而表現(xiàn)出“智能”特性。在整個(gè)生物體中，正是因?yàn)橛啥嗵?、蛋白質(zhì)、核酸等生物高分子構(gòu)成的組織器官，能夠精確的響應(yīng)外界的微小刺激，并且彼此互相協(xié)調(diào)，而構(gòu)筑了復(fù)雜的生物體，并行使特定的生物功能。具備類(lèi)似響應(yīng)外界刺激的合成高分子也普遍存在，其中水凝膠是其在生物醫(yī)用材料中應(yīng)用最廣泛的形式之一。它是由水溶性或親水性的高分子通過(guò)一定的化學(xué)交聯(lián)或物理交聯(lián)，并吸收10%～20%甚至數(shù)千倍于自身重量的水分而形成的凝膠材料。智能水凝膠由于其組成的聚合物主鏈或側(cè)鏈上的極性、離子解離性或疏水性基團(tuán)在外界環(huán)境溶劑溫度、pH、組分、電磁場(chǎng)等發(fā)生變化時(shí)，能夠產(chǎn)生可逆的、連續(xù)（或不連續(xù)）的體積變化，因而通過(guò)控制水凝膠的微觀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和形態(tài)，可以改變水凝膠的溶脹特性，從而使凝膠表現(xiàn)出對(duì)外界微小刺激的響應(yīng)特性[25]。利用這一特性，以智能水凝膠研制的藥物載體系統(tǒng)，能夠以穩(wěn)定的狀態(tài)在體內(nèi)循環(huán)，并富集在腫瘤部位，到達(dá)腫瘤區(qū)域后，由于腫瘤部位特殊的生理環(huán)境（溫度、pH、離子濃度等）或在外界人為刺激（電磁場(chǎng)、光）等誘導(dǎo)下，可以使原先在體內(nèi)穩(wěn)定循環(huán)的藥物顆粒失去穩(wěn)定，從而促進(jìn)藥物從藥物載體系統(tǒng)中釋放，達(dá)到定位、定時(shí)、定量的給藥目的[26-28]。目前正在研究的包括溫度敏感性水凝膠、pH敏感性水凝膠、光敏感水凝膠等。

2.1 溫度敏感性水凝膠

溫度敏感性聚合物都存在臨界溶解溫度，到達(dá)該溫度時(shí)發(fā)生相分離而渾濁，繼續(xù)降低溫度時(shí)，又變?yōu)槌吻宓耐该魅芤?，這一相變溫度稱為低臨界溶解溫度（lower critical solution temperature, LCST）[29]。聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）是其中應(yīng)用和研究最廣泛的溫度敏感性高分子聚合物之一。其LCST在32℃左右，略低于正常人體溫度，這對(duì)于其應(yīng)用于藥物傳輸系統(tǒng)相當(dāng)有利。PNIPAM既可以作為聚合物膠束的親水部分也可以作為膠束的疏水部分。Cheng等[30]以PNIPAM作為聚合物膠束的疏水部分，PNIPAM與親水聚合物相連，在PNIPAM嵌段聚合物上鍵合了具有靶向功能的生物素，并研究了其作為疏水藥物甲氨蝶呤載體的性能。以PNIPAAm作為聚合物膠束的親水部分，PNIPAM與疏水聚合物相連，Loh等[31]合成了三嵌段共聚物PNIPAM-b-PHB-b-PNIPAM，并研究發(fā)現(xiàn)其LCST隨著聚合物中聚3-羥基丁酸酯（PHB）含量的升高而降低。但PNIPAM結(jié)構(gòu)中的C-C骨架使其不能被降解，從而限制了其在臨床中更進(jìn)一步的應(yīng)用。為此，Ayano等[32]采用溶劑分散的方法制成了一種溫度敏感型可降解的裝載倍他米松磷酸鈉的混合納米PLA/PNIPAM-PLA載藥膠束，其結(jié)構(gòu)以溫度敏感性聚合物PNIPAM-PLA為外殼，疏水的PLA為內(nèi)核，使得膠束的藥物釋放速率能夠通過(guò)改變溫度進(jìn)行調(diào)節(jié)，低于臨界溶解溫度時(shí)，由于PNIPAM的親水性使膠束表面形成一層水合層，因此降低了PLA的降解速率，相反，高于臨界溶解溫度時(shí)，PNIPAM收縮，PLA降解加快，使藥物釋放速率加快。

2.2 pH敏感性水凝膠

pH敏感性水凝膠是智能水凝膠中另一被廣泛研究的刺激響應(yīng)型水凝膠。 pH敏感性水凝膠主要是由于其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中大量的易水解和可質(zhì)子化的酸性或堿性基團(tuán)，隨著周?chē)h(huán)境介質(zhì)的pH發(fā)生變化，使凝膠內(nèi)外離子強(qiáng)度出現(xiàn)差異，并導(dǎo)致大分子鏈段的氫鍵發(fā)生破壞，進(jìn)而使凝膠的溶脹特性發(fā)生改變，從而使凝膠呈現(xiàn)出pH刺激響應(yīng)特性[33]。研究表明，與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞增殖速度顯著加快，使供氧量不能充分滿足需求，缺氧進(jìn)一步導(dǎo)致能量供應(yīng)不足，從而使乳酸及ATP水解產(chǎn)物的產(chǎn)生使腫瘤區(qū)域的pH低于正常的組織細(xì)胞[34]。這為pH敏感性聚合物在抗癌藥物的靶向傳遞提供了新思路?；诖耍琒ethuraman等[35]課題組利用一種基于某弱酸的pH敏感聚合物制備了在正常組織pH條件下保持穩(wěn)定，而在腫瘤區(qū)域酸性條件下暴露塑膠本體的阿霉素載體。Kim等[36]通過(guò)將咪唑基接枝到聚天冬酰胺的側(cè)基上，合成了一系列新型pH敏感性聚合物，利用此類(lèi)聚合物制備的阿霉素載體在pH6.0～6.5的酸性條件下，可以快速釋放出阿霉素，而在pH 7環(huán)境中，阿霉素釋放速率明顯下降。

此外，在電解質(zhì)溶液中，在電場(chǎng)刺激下使凝膠體積或形狀發(fā)生改變從而將電能轉(zhuǎn)變?yōu)闄C(jī)械能的電場(chǎng)敏感性聚合物，可以作為能量轉(zhuǎn)換裝置應(yīng)用于藥物釋放系統(tǒng)、人工肌肉等醫(yī)療領(lǐng)域[33]。

3 總結(jié)與展望

從上述分析中可以看出，目前高分子材料的應(yīng)用主要體現(xiàn)在醫(yī)用塑料、各類(lèi)人工器官以及藥用高分子方面。無(wú)論從制品的用量還是制品涵蓋的醫(yī)療領(lǐng)域，高分子材料都是醫(yī)療行業(yè)中最重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，并且已經(jīng)充分體現(xiàn)了其在醫(yī)療器械中的應(yīng)用前景。但已經(jīng)應(yīng)用于臨床的高分子材料暴露出藥物吸附、生物毒性等一系列問(wèn)題，因此，高分子材料的改性、優(yōu)化將成為重要的研究方向。此外，隨著再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞技術(shù)的快速發(fā)展，利用生物技術(shù)實(shí)現(xiàn)人體組織和器官的重建與再生是醫(yī)學(xué)工程的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)，因此，高分子材料在組織工程中的應(yīng)用開(kāi)發(fā)是高分子材料的發(fā)展趨勢(shì)。在藥用高分子領(lǐng)域，隨著對(duì)藥物輸送的定位、定時(shí)、定量的要求日益嚴(yán)苛，以智能高分子材料為基礎(chǔ)的藥物緩釋系統(tǒng)將成為高分子材料應(yīng)用研究的又一個(gè)熱門(mén)課題。