加替沙星對(duì)老年慢性阻塞性肺病患者茶堿群體藥代動(dòng)力學(xué)的影響分析

韓 冰

（沈陽(yáng)市第二中醫(yī)醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110015）

老年慢性阻塞性肺疾病患者在口服茶堿緩釋片后迅速吸收，達(dá)到體內(nèi)藥物濃度峰值為1～3 h，蛋白質(zhì)相應(yīng)結(jié)合率保持在60%，表觀分布容積為0.51 L/kg，其中約90%成分被肝臟細(xì)胞所代謝，僅剩下10%左右物質(zhì)通過(guò)腎臟代謝排泄[1]，兒童的消除半衰期平均時(shí)長(zhǎng)通常在3.6 h，成人消除半衰期平均時(shí)長(zhǎng)通常在5.5～6.5 h，老年人的消除半衰期通常相比于成人半衰期增加40%～50%[2]，在對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行常規(guī)治療劑量時(shí)，茶堿的非線性清除發(fā)生率保持在55～58%，加替沙星是一種新型抗菌藥物，抗菌譜廣，抗菌活性高，患者口服治療后1～2 h到達(dá)藥物高峰，消除半衰期平均時(shí)長(zhǎng)通常在7～14 h[3]，本研究選取16例老年慢性阻塞性肺疾病通過(guò)固定效應(yīng)模型NONMEM進(jìn)行研究，現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)道如下。

表 所選患者實(shí)驗(yàn)第4天與第10天藥物濃度對(duì)比（）

表 所選患者實(shí)驗(yàn)第4天與第10天藥物濃度對(duì)比（）

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源：選取16例老年慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行研究，分析前瞻性收集現(xiàn)口服茶堿緩釋片、再聯(lián)用加替沙星的16例老年慢性阻塞性肺疾病患者256份茶堿血藥濃度樣本，試驗(yàn)期間所選患者均禁止食用影響茶堿緩釋片或加替沙星吸收、代謝的食物及藥物。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器：本研究選取的茶堿緩釋片（廣東邁特興華制藥公司，規(guī)格100 mg/片，批號(hào)040401）；加替沙星片（江蘇豪森藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 mg/片，批號(hào)040201）；茶堿濃度檢測(cè)試劑盒（美國(guó)雅培公司，批號(hào)8386Q100）；TDXFLX熒光偏振免疫分析儀（美國(guó)雅培公司，線性范圍0～40 mg/L，試劑最低檢測(cè)濃度定量為0.8 mg/L）[4]。

1.3 治療方法：所選16例患者每日口服茶堿緩釋片100 mg，每天3次，每次間隔8 h進(jìn)行口服1次，服用至第4天每天口服2次，每隔12 h進(jìn)行口服1次，服用至第5天，患者每天口服茶堿緩釋片3次，每隔8 h口服1次，持續(xù)服用6 d。所選16例患者在口服茶堿緩釋片第4天的第2次服藥是進(jìn)行口服400 mg加替沙星片，患者服用茶堿緩釋片第5天第1次服藥時(shí)進(jìn)行口服400 mg加替沙星片，每日服用1次，持續(xù)服用6 d[5]。

1.4 觀察指標(biāo)：在16例患者實(shí)驗(yàn)第4天與第10天早晨同時(shí)口服兩種藥物前0 h及服藥后0.5、1、2、4、6、8、12 h的總共8個(gè)時(shí)間段進(jìn)行外周靜脈血采集1 mL，并對(duì)所采集血液進(jìn)行離心提純出血清，保存在-20 ℃的環(huán)境內(nèi)，采用TDXFLX熒光偏振免疫分析儀對(duì)離心提純的血清樣本進(jìn)行茶堿濃度分析處理。

1.5 固定效應(yīng)模型NONMEM步驟：首先選取基礎(chǔ)模型與POSTHOC子模塊進(jìn)行分析處理，通過(guò)數(shù)據(jù)整合與分析獲取各個(gè)實(shí)驗(yàn)個(gè)體的PK參數(shù)，根據(jù)患者自身生理狀況及PK的意義確定與各參數(shù)具有相關(guān)性的固定效應(yīng)，建立相關(guān)需要考察的固定效應(yīng)與各個(gè)參數(shù)所對(duì)應(yīng)的相關(guān)散點(diǎn)圖，根據(jù)散點(diǎn)圖所需按時(shí)的相關(guān)藥物濃度趨勢(shì)制定相應(yīng)的固定效應(yīng)及函數(shù)式。將固定效應(yīng)參數(shù)單獨(dú)輸入至模型內(nèi)，找出具有顯著變化的因素，按照固定效應(yīng)參數(shù)進(jìn)行從大到小的順序進(jìn)行輸入基礎(chǔ)模型中進(jìn)行計(jì)算，當(dāng)加入的新的固定效應(yīng)參數(shù)使得最終計(jì)算結(jié)果下降＞3.84時(shí)，此個(gè)參數(shù)保留在回顧模型中，并在此參數(shù)基礎(chǔ)的基礎(chǔ)上逐級(jí)遞增，最終建立完整的回歸模型[6]。

2 結(jié)果

所選患者實(shí)驗(yàn)第4天與第10天藥物濃度對(duì)比：根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，單獨(dú)服用茶堿緩釋片與兩種藥物綜合使用時(shí)，CL/F相比下降了13.55%，兩組數(shù)據(jù)對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他數(shù)據(jù)無(wú)明顯變化，數(shù)據(jù)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

3 討 論

老年慢性阻塞性肺疾病患者在口服茶堿緩釋片后迅速吸收，達(dá)到體內(nèi)藥物濃度峰值為1～3 h，蛋白質(zhì)相應(yīng)結(jié)合率保持在60%，表觀分布容積為0.51 L/kg，其中約90%成分被肝臟細(xì)胞所代謝，僅剩下10%左右物質(zhì)通過(guò)腎臟代謝排泄，兒童的消除半衰期平均時(shí)長(zhǎng)通常在3.6 h，成人消除半衰期平均時(shí)長(zhǎng)通常在5.5～6.5 h，老年人的消除半衰期通常相比于成人半衰期增加40%～50%，在對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行常規(guī)治療劑量時(shí)，茶堿的非線性清除發(fā)生率保持在55%～58%，加替沙星是一種新型抗菌藥物，抗菌譜廣，抗菌活性高，患者口服治療后1～2 h到達(dá)藥物高峰，消除半衰期平均時(shí)長(zhǎng)通常在7～14 h，本研究采取固定效應(yīng)模型NONMEM進(jìn)行研究，其可以將測(cè)定數(shù)據(jù)（血藥濃度、尿藥濃度等）、各種相關(guān)信息（如用藥相關(guān)劑量、各種藥物生理學(xué)特征等）及相關(guān)錯(cuò)誤數(shù)據(jù)可能引起整個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果失敗的用一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)-統(tǒng)計(jì)學(xué)模型來(lái)進(jìn)行處理，具有可以擴(kuò)充群體數(shù)據(jù)、混合效應(yīng)模型的綜合特征性及較為廣泛的適用性適用多種模型中的優(yōu)點(diǎn)[7]。

根據(jù)本實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)可知，單獨(dú)服用茶堿緩釋片與兩種藥物綜合使用時(shí)，CL/F相比下降了13.55%，兩組數(shù)據(jù)對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他數(shù)據(jù)無(wú)明顯變化，數(shù)據(jù)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可以看出當(dāng)兩種藥物合并使用時(shí)，藥物在患者體內(nèi)清除率有效增加，有效增加茶堿藥物在患者體內(nèi)的利用度。

綜上所述，本研究針對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病患者茶堿群體進(jìn)行加替沙星結(jié)合治療，可以有效提高藥物在患者體內(nèi)利用度，并保持藥物在患者體內(nèi)維持安全水平。