阿立哌唑與利培酮治療帕金森病伴發(fā)精神癥狀的臨床研究

隨著人均壽命的延長及人口老齡化的到來，帕金森病已成為老年醫(yī)學中常見的一種疾病。帕金森病是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要是中腦黑質(zhì)和腦橋藍斑等部位的色素細胞變性、減少、脫失，使作用于紋狀體的多巴胺減少[1]。臨床表現(xiàn)除運動緩慢、肌強直、僵硬、震顫、姿勢平衡障礙等運動癥狀外，抑郁、焦慮、精神癥狀、認知功能障礙等非運動癥狀(NMS)亦較常見[2]。精神癥狀常表現(xiàn)為注意力不集中、煩躁、幻視、幻聽、妄想，行為紊亂等，其中幻覺、妄想是帕金森病人最常見的精神病性癥狀[3-4]。國外研究顯示，帕金森病人精神障礙的患病率為 25%～50%[5]，且一旦出現(xiàn)就會持續(xù)存在。目前抗精神病藥是減輕其精神癥狀的主要藥物，而非典型抗精神病藥用于帕金森病伴發(fā)精神癥狀的治療，顯示出良好的療效及安全性。本研究旨在比較阿立哌唑與利培酮治療帕金森病伴發(fā)精神癥狀的療效及安全性，以期為帕金森病病人尋求適宜的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年3月—2017年2月我院老年科伴有精神行為癥狀的帕金森病病人45例，按隨機數(shù)字表法將病人分為阿立哌唑組(23例)與利培酮組(22例)。阿立哌唑組，男14例，女9例；年齡59～82(70.61±5.75)歲；原多巴絲肼用量(945.65±212.62)mg；陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評分(93.26±7.49)分；統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)運動分量表評分(45.04±4.10)分。利培酮組，男12例，女10例；年齡58～81(72.05±5.28)歲；原多巴絲肼用量(914.77±186.55)mg；PANSS評分(92.32±6.78)分；UPDRS運動分量表評分(43.64±4.24)分。兩組性別、年齡、多巴絲肼用量及治療前各量表評分等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準：①已明確診斷為帕金森病并服用固定劑量的多巴絲肼；②目前出現(xiàn)精神行為癥狀；③家屬或病人簽署知情同意書。排除標準：①既往對研究用藥過敏或不能耐受者；②伴有其他精神疾病或伴有嚴重的軀體疾病影響用藥者。

1.2 方法 病人原已口服多巴絲肼，入組前2周未用任何抗精神病藥，在原藥物固定劑量維持治療的基礎上，阿立哌唑組加用阿立哌唑口崩片(規(guī)格：每片5 mg)，利培酮組加用利培酮片(規(guī)格：每片1 mg)，治療6周。治療期間未用其他抗精神病藥，睡眠障礙突出者使用非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物幫助睡眠。阿立哌唑口崩片起始劑量5 mg/d，視病情需要增加劑量，最大量10mg/d，平均(6.09±2.11)mg/d；利培酮片起始劑量0.5mg/d，最大劑量2.0mg/d，平均(1.60±0.43)mg/d。藥物由護士統(tǒng)一管理，飯后統(tǒng)一發(fā)放并監(jiān)督服藥。

1.3 療效評定標準 兩組在治療前及治療后6周分別進行PANSS量表、UPDRS運動分量表、藥物不良反應癥狀量表(TESS)評分。用PANSS量表的減分率評定療效，顯效(減分率≥60%)﹑好轉(減分率30%～<60%)﹑無效(減分率<30%)；采用UPDRS運動分量表評定帕金森病病人的運動功能；采用TESS評價藥物不良反應。

2 結 果

2.1 兩組治療前后PANSS與UPDRS運動分量表評分比較 治療后兩組PANSS評分較治療前下降較明顯(P<0.05)。治療后，阿立哌唑組UPDRS運動分量表評分下降(P<0.05)，而利培酮組UPDRS運動分量表評分上升(P<0.05)。治療前后兩組PANSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前后阿立哌唑組UPDRS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示阿立哌唑有改善病人運動功能的作用。

組別例數(shù)量表治療前治療后t值P阿立哌唑組23 PANSS93.26±7.49 39.26±4.23 34.22 <0.05UPDRS 45.04±4.10 42.26±4.37 11.45 <0.05利培酮組 22 PANSS 92.32±6.78 38.59±3.51 46.52 <0.05 UPDRS 43.64±4.24 44.27±4.20-3.31 >0.05

2.2 兩組臨床療效比較 阿立哌唑組顯效7例，好轉16例；利培酮組顯效8 例，好轉14例；兩組總有效率均為100%。

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況比較 阿立哌唑組出現(xiàn)不良反應3例，其中靜坐不能1例，便秘1例，食欲減退1例，不良反應發(fā)生率為13.0%。利培酮組出現(xiàn)不良反應9例，其中震顫加重3例，靜坐不能2例，便秘1例，心動過速1例，口干1例，嗜睡1例，不良反應發(fā)生率為40.9%。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.47，P<0.05)。

3 討 論

帕金森病是在多因素共同作用下，引起中腦黑質(zhì)區(qū)域以及腦橋藍斑等處色素細胞出現(xiàn)變性、失活并脫失而減少，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多巴胺(DA)生成水平降低，其對紋狀體的作用減弱而引起功能障礙。帕金森病主要臨床表現(xiàn)包括運動系統(tǒng)癥狀和非運動癥狀，非運動癥狀中精神癥狀是常見的一組表現(xiàn)。趙麗娜等[6]對60例帕金森病病人和60例正常老年進行研究顯示，老年帕金森病病人精神障礙患病率為38.3%，明顯高于正常對照組。李秀麗等[7]對185例帕金森病病人進行研究，結果顯示精神癥狀的發(fā)生率為35.5%。莊原蘇等[8]研究報道顯示：帕金森病伴精神障礙的病人抑郁與睡眠障礙較不伴精神癥狀的帕金森病病人突出。馬金霖[9]研究顯示，抑郁、焦慮在老年帕金森病病人中發(fā)病率較高。帕金森病病人伴發(fā)的精神癥狀不但加重病人疾病負擔，甚至會成為影響病人及家屬生活質(zhì)量的關鍵因素。

本研究結果表明，給予口服阿立哌唑口崩片與利培酮片均能有效改善帕金森病伴發(fā)的精神行為癥狀，這與近期相關研究[10-11]中利培酮能改善帕金森病人精神癥狀的研究結果相似。阿立哌唑可改善PD病人的運動功能且不良反應較少，這與張兵倩等[12]的研究結果一致。利培酮組出現(xiàn)震顫加重、運動遲緩、面部表情減少等運動功能惡化的傾向，且其他不良反應較阿立哌唑組明顯增加。提示阿立哌唑更適合于帕金森病伴發(fā)精神行為癥狀的治療。

人類的精神活動與中樞DA功能關系密切，特別是中腦邊緣系統(tǒng)DA功能過高可能與精神病的陽性癥狀如幻覺、妄想等有關，而額葉DA功能不足則可能與精神病的陰性癥狀如情感遲鈍、社交退縮等有關。典型抗精神病藥物正是基于DA假說起作用的，主要阻斷D2受體，有四條投射通路：中腦邊緣和中腦皮質(zhì)通路與抗精神病作用有關，而黑質(zhì)紋狀體和下丘腦垂體結節(jié)漏斗通路與副作用有關。

利培酮屬于非典型抗精神病藥，對中樞系統(tǒng)的多巴胺和5-羥色胺均有拮抗作用，但對多巴胺受體阻斷作用更強，其藥理機制與典型抗精神病藥物非常接近。作用在黑質(zhì)紋狀體會出現(xiàn)運動障礙等椎體外系統(tǒng)副作用，且理論上可對抗左旋多巴及其他多巴胺促效劑的作用，引起帕金森病人的運動障礙加重。而阿立哌唑目前被認為是通過D2和5-羥色胺1A(5-HT1A)受體的部分激動作用及5-羥色胺2A(5-HT2A)受體的拮抗作用的介導而產(chǎn)生抗精神癥狀的效應，無多巴胺拮抗作用，故不會引起帕金森病人運動癥狀的加重，因此，更適用于伴有精神癥狀的帕金森病人。

本研究存在以下局限性：①樣本量較小且偏向中重度帕金森病人，可能影響對結論可靠性的評估；②研究觀察期只有6周時間，不能充分觀察PD病人的遠期療效以及藥物的不良反應。這些不足之處有待今后的研究進一步加以改進。