醒智益腦顆粒聯(lián)合高壓氧治療急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病認(rèn)知及活動(dòng)功能障礙的臨床研究

一氧化碳中毒可導(dǎo)致許多神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)改變，嚴(yán)重影響病人的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。急性腦損傷和遲發(fā)性腦病是一氧化碳中毒的常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1]。一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的發(fā)生涉及多種病理生理過(guò)程，如急性缺血缺氧、細(xì)胞毒性損傷、再灌注損傷、免疫功能障礙和神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)等[2-3]。高壓氧治療是急性一氧化碳中毒的最佳治療方式，但臨床上有10%～30%的病人在單次或多次高壓氧治療后仍發(fā)生遲發(fā)性腦病，因此高壓氧對(duì)預(yù)防遲發(fā)性腦病的有效性仍存在爭(zhēng)議[4-5]。由于中藥治療可有效改善腦部微循環(huán)、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存和利于神經(jīng)功能恢復(fù)[6]。因此，中藥治療具有修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能、促進(jìn)急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的神經(jīng)功能恢復(fù)作用?；谝谎趸贾卸竞筮t發(fā)性腦病病人的臨床表現(xiàn)，臨床采用“解毒、活血化痰、開竅醒智、滋陰養(yǎng)精”的醒智益腦顆粒聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病，觀察其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 觀察對(duì)象 選取2013年1月—2015年6月在本院診斷為急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病病人52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；一氧化碳暴露史；急性一氧化碳中毒經(jīng)2～60 d潛伏期后出現(xiàn)典型的遲發(fā)性腦病癥狀；腦部磁共振成像(MRI)顯示雙側(cè)腦白質(zhì)脫髓鞘改變；病人及家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并慢性肝腎功能不全、糖尿病、冠心病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等；腦血管疾病、腦炎、放射性腦病等；藥物過(guò)敏或成癮；一氧化碳中毒前已有輕度認(rèn)知功能障礙或癡呆的病人。

1.2 干預(yù)措施 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將病人分為醒智益腦顆粒聯(lián)合高壓氧治療的治療組(26例)和高壓氧聯(lián)合安慰劑對(duì)照治療的對(duì)照組(26例)。所有病人均接受鼻導(dǎo)管吸氧及常規(guī)治療，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、血壓、血糖，補(bǔ)充胞二磷酸膽堿和維生素B等。兩組均接受高壓氧治療。高壓氧艙為煙臺(tái)宏遠(yuǎn)集團(tuán)氧艙制造廠生產(chǎn)的GY2200型高壓氧艙，使用壓力0.2～0.25 MPa，升壓、降壓各20 min，穩(wěn)壓80 min，其中70 min吸純氧治療，中間休息10 min吸艙內(nèi)空氣，然后減壓出艙，每日1次，持續(xù)2個(gè)月。

治療組在高壓氧艙治療的基礎(chǔ)上每日上午及下午各沖服醒智益腦顆粒1次。益智醒腦顆粒系中藥提取物制備的免煎顆粒，組方：黃連10 g，人參10 g，茯神10 g，石菖蒲20 g，遠(yuǎn)志10 g，丹參30 g，葛根10 g，膽南星10 g。服用前以250 mL溫開水溶解，單次服下。每日上午及晚上各服1次。對(duì)照組服用相同劑量、相同給藥方式和相同療程的安慰劑顆粒。

1.3 觀察指標(biāo) 由兩名神經(jīng)科醫(yī)生記錄病人的臨床癥狀，并在治療開始前、治療2個(gè)月和治療結(jié)束后6個(gè)月分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，包括血常規(guī)、血糖、血脂、電解質(zhì)、肝腎功能、腦MRI和神經(jīng)電生理學(xué)檢查，并記錄藥物相關(guān)性不良反應(yīng)等。

1.3.1 神經(jīng)功能評(píng)估 分別采用日常生活活動(dòng)能力評(píng)估量表(Activities of Daily Living，ADL)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini Mental State Examination，MMSE)評(píng)估病人治療前、治療2個(gè)月和治療結(jié)束后6個(gè)月的活動(dòng)及認(rèn)知功能改變情況。其中，ADL量表總分為100分，評(píng)分越高則表示病人日常生活能力越好；MoCA和MMSE的總分均為30分，評(píng)分越高則表示病人的認(rèn)知能力越強(qiáng)，并且評(píng)分低于26分認(rèn)定為存在認(rèn)知功能障礙。

1.3.2 神經(jīng)影像學(xué)和腦白質(zhì)損傷評(píng)分 所有病人分別在治療前、治療2個(gè)月和治療結(jié)束后6個(gè)月進(jìn)行常規(guī)腦部MRI檢查，通過(guò)年齡相關(guān)性腦白質(zhì)改變量表(Age Related White Matter Change，ARWMC)評(píng)估腦白質(zhì)改變，總分30分，評(píng)分越高表示腦白質(zhì)病灶越嚴(yán)重、損傷范圍越廣。

1.3.3 P300電位檢測(cè) 所有病人分別在治療前、治療2個(gè)月和治療結(jié)束后6個(gè)月通過(guò)肌電圖誘發(fā)電位計(jì)記錄事件相關(guān)電位P300的潛伏期和振幅。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、工作性質(zhì)、一氧化碳暴露時(shí)間、遲發(fā)性腦病發(fā)病潛伏期、昏迷時(shí)間、血清碳氧血紅蛋白比例和乳酸清除率等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組病人存在可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組神經(jīng)功能和影像學(xué)評(píng)分比較 兩組治療前各項(xiàng)量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2個(gè)月和治療結(jié)束后6個(gè)月后各項(xiàng)量表評(píng)分均較治療前明顯改善(P<0.05)。治療組ADL、MoCA和MMSE量表評(píng)分在治療2個(gè)月和治療結(jié)束后6個(gè)月均分別高于對(duì)照組，并且治療組治療2個(gè)月和治療結(jié)束后6個(gè)月的ARWMC評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

組別例數(shù) ADL 治療前 治療后2個(gè)月 治療結(jié)束后6個(gè)月 MoCA 治療前 治療后2個(gè)月治療結(jié)束后6個(gè)月對(duì)照組 2613.8±4.646.9±7.71)60.5±8.21)14.6±3.320.5±3.01)22.5±2.71)治療組 2612.9±4.559.4±8.51)73.2±6.61)15.5±3.824.1±2.91)26.8±3.11)t值0.713-5.557-6.1520.912-4.399-5.333P0.479 0.001 0.0010.366 0.001 0.001 組別 MMSE 治療前 治療后2個(gè)月 治療結(jié)束后6個(gè)月 ARWMC 治療前 治療后2個(gè)月 治療結(jié)束后6個(gè)月 對(duì)照組 14.5±4.618.1±3.91)22.4±3.41)19.0±3.916.1±3.21)8.7±2.01)治療組 14.4±3.921.4±3.21)26.1±4.21)18.1±4.213.2±3.31)7.0±1.41)t值0.085-3.335-3.4910.8013.2173.551P0.933 0.002 0.0010.4270.0020.001

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組事件相關(guān)電位P300比較 兩組治療前的P300潛伏期和振幅比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后2個(gè)月和治療結(jié)束后6個(gè)月的P300電位潛伏期和振幅改變均優(yōu)于治療前(P<0.05)；與對(duì)照組相比，治療組治療結(jié)束后6個(gè)月的P300潛伏期明顯縮短、波幅顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

組別例數(shù) 潛伏期(ms) 治療前 治療后2個(gè)月 治療結(jié)束后6個(gè)月 振幅(μV) 治療前 治療后2個(gè)月 治療后結(jié)束6個(gè)月對(duì)照組26404.6±30.8371.2±24.71)352.5±23.61)3.7±1.64.5±1.01)5.6±1.21)治療組26413.4±33.1370.4±25.21)332.9±20.41)3.7±1.35.3±1.21)6.5±1.51)t值-0.9920.116-3.2040.025-2.611-2.389P 0.3260.908 0.0020.980 0.012 0.021

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 神經(jīng)功能評(píng)分和影像學(xué)評(píng)分與P300電位的相關(guān)性 比較治療前后所有病人的P300潛伏期與ADL、MoCA和MMSE量表評(píng)分以及ARWMC評(píng)分的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)P300潛伏期與MoCA和MMSE評(píng)分呈明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，Pearson相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.64(P=0.013)和r=-0.67(P=0.008)，而P300潛伏期與ADL和ARWMC分別呈較弱的負(fù)相關(guān)和正相關(guān)關(guān)系，Pearson相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.24(P=0.030)和r=0.18(P=0.021)。

2.5 兩組不良事件 在為期2個(gè)月的治療周期中，兩組病人均未出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組中有1例病人出現(xiàn)嘔吐癥狀，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；兩組病人血糖、血脂和肝腎功能等未出現(xiàn)明顯改變。治療后隨訪6個(gè)月內(nèi)，對(duì)照組和治療組病人均未發(fā)生神經(jīng)功能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

3 討 論

遲發(fā)性腦病是急性一氧化碳中毒后最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、智力喪失和精神行為異常，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[7]，但急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。一氧化碳中毒引起的腦組織缺血缺氧、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和壞死、興奮性氨基酸分泌增加、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)異常、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化物升高等因素可導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘內(nèi)關(guān)鍵蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變、髓鞘來(lái)源的軸突生長(zhǎng)抑制因子(如Nogo、NgR和Ogmp)的異常表達(dá)，以及細(xì)胞因子和炎癥因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失衡等，進(jìn)而引起腦白質(zhì)發(fā)生廣泛性脫髓鞘改變[8-9]。高壓氧是一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的主要治療手段，但單純高壓氧治療往往不能有效地控制病人的癥狀和神經(jīng)認(rèn)知和活動(dòng)功能的恢復(fù)。目前主要在高壓氧治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合藥物治療。皮質(zhì)類固醇[10-11]、抗氧化劑和氧自由基清除劑[12-13]、腦保護(hù)劑[14]、中藥[15]和天然動(dòng)植物提取物[16]等均已應(yīng)用于臨床研究中。但由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這些藥物難以從根本上預(yù)防或抑制一氧化碳中毒后急性腦損傷或遲發(fā)性腦病的發(fā)生和發(fā)展?；谝谎趸贾卸竞筮t發(fā)性腦病的臨床表現(xiàn)。本研究結(jié)果初步證實(shí)了醒智益腦顆粒能夠有效增強(qiáng)高壓氧對(duì)一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病病人的認(rèn)知和活動(dòng)功能的恢復(fù)。

ADL、MoCA和MMSE量表是評(píng)估病人活動(dòng)和認(rèn)知功能的常用指標(biāo)[17]，而ARWMC主要用于腦白質(zhì)病變損傷程度的定量評(píng)估[18]，其優(yōu)勢(shì)是基于MRI影像學(xué)資料能快速定量判斷腦白質(zhì)和基底節(jié)區(qū)域病變和嚴(yán)重程度。在本研究中，通過(guò)發(fā)病初期的ARWMC評(píng)分與正常參考值范圍比較，入組本研究的遲發(fā)性腦病病人的ARWMC評(píng)分均高于正常參考值，提示病人發(fā)病時(shí)腦組織均存在廣泛性脫髓鞘改變。結(jié)合所有病人發(fā)病時(shí)的ADL、MoCA和MMSE量表評(píng)分結(jié)果，提示遲發(fā)性腦病病人存在明顯的活動(dòng)和認(rèn)知功能障礙。在進(jìn)行醒智益腦顆粒聯(lián)合高壓氧治療后，病人的活動(dòng)和認(rèn)知功能改變明顯優(yōu)于單純高壓氧治療的病人，ARWMC評(píng)分的降低也提示聯(lián)合治療的病人腦組織損傷改善程度優(yōu)于單純高壓氧治療病人，證實(shí)遲發(fā)性腦病病人的認(rèn)知和活動(dòng)功能以及腦白質(zhì)改變存在是可逆的[19-20]。

事件相關(guān)電位P300是反映大腦認(rèn)知和心理狀態(tài)的重要指標(biāo)，也是反映認(rèn)知障礙病人嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷的客觀指標(biāo)[21]，測(cè)量時(shí)受試者需要從事認(rèn)知活動(dòng)，包括注意力、警覺(jué)性、工作記憶、執(zhí)行功能和其他認(rèn)知功能活動(dòng)等。目前，P300的測(cè)定已被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，但P300的振幅也受多種刺激條件的影響，如刺激概率、順序和質(zhì)量、任務(wù)難度、獎(jiǎng)勵(lì)敏感性以及受試者的情緒狀態(tài)等，P300振幅的增加可能反映出病人在刺激狀態(tài)下的緊急適應(yīng)和調(diào)節(jié)性反映[22]。本研究證實(shí)，經(jīng)治療后神經(jīng)功能和腦損傷改善程度較好的治療組P300振幅增加也顯著高于單純高壓氧治療病人，提示P300振幅的增加能夠反映認(rèn)知和活動(dòng)功能以及腦白質(zhì)損傷的改善。本研究還發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性腦病病人的P300潛伏期較長(zhǎng)，而振幅偏低。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，P300潛伏期與遲發(fā)性腦病病人的MoCA和MMSE得分相關(guān)，提示P300潛伏期可作為判斷病人認(rèn)知功能的重要指標(biāo)。但P300潛伏期與ADL和ARWMC評(píng)分之間的相關(guān)性較弱，認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：①P300是一種復(fù)雜的波形，可以客觀地反映大腦皮層神經(jīng)纖維和參與認(rèn)知活動(dòng)的不同腦區(qū)，與記憶、認(rèn)知、計(jì)算、理解、判斷和推理等功能密切相關(guān)。P300潛伏期反映了神經(jīng)活動(dòng)或進(jìn)程的反應(yīng)速度，與注意力、記憶力和認(rèn)知功能強(qiáng)度有關(guān)[23]。ADL主要評(píng)估病人的日常生活能力，病人的意識(shí)狀態(tài)、精神狀態(tài)、認(rèn)知功能和肢體活動(dòng)情況均可導(dǎo)致ADL評(píng)分的降低。ARWMC目前主要用于識(shí)別腦白質(zhì)病變及其嚴(yán)重程度?；谏鲜鼋Y(jié)果，發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性腦病病人的腦白質(zhì)病變?cè)陧斎~和枕葉皮質(zhì)、半腦中央?yún)^(qū)、側(cè)腦室周圍白質(zhì)期和蒼白球區(qū)較為常見(jiàn)，并且在腦白質(zhì)中有不同程度的損傷和深部灰質(zhì)核團(tuán)。當(dāng)這些腦區(qū)發(fā)生神經(jīng)纖維脫髓鞘和其他ARWMC典型性改變時(shí)，將嚴(yán)重減緩或阻滯皮質(zhì)神經(jīng)元的信息傳遞，最終導(dǎo)致不同腦功能區(qū)的信號(hào)破壞，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。但是遲發(fā)性腦病病人表現(xiàn)出的認(rèn)知功能障礙和腦組織損傷性特征在疾病的不同階段、治療過(guò)程中的各階段略所有不同[24]。遲發(fā)性腦病病人的記憶、語(yǔ)言和視功能在短時(shí)間內(nèi)急劇降低，精神異常和其他認(rèn)知功能改變(包括概況、判斷、分析和解決問(wèn)題的多樣性等)在后期出現(xiàn)嚴(yán)重受損，并伴有情緒障礙和錐體外系和錐體系功能障礙[25]，這可能直接影響病人的認(rèn)知活動(dòng)，解釋了P300潛伏期與ADL和ARWMC相關(guān)，但相關(guān)性較低。②可能因本研究納入的樣本例數(shù)較少，并且納入的主要是一氧化碳中毒程度較輕的病人，可能影響研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，導(dǎo)致存在部分偏倚可能。因此，醒智益腦顆粒聯(lián)合高壓氧對(duì)急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病病人的認(rèn)知和活動(dòng)功能改善有一定價(jià)值，但仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，以進(jìn)一步確認(rèn)其治療價(jià)值。

綜上所述，醒智益腦顆粒聯(lián)合高壓氧應(yīng)用可改善急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病病人的認(rèn)知和活動(dòng)功能，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。