中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中療效的Meta分析

缺血性腦卒中屬中醫(yī)學“中風病”范疇。西醫(yī)認為本病是由多種原因引起腦部血液循環(huán)障礙，導致腦組織缺血缺氧性壞死而出現(xiàn)的相應神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征，具有高致殘率、高復發(fā)率、高死亡率等特點[1]。中醫(yī)學治療缺血性腦卒中積累了豐富的臨床經(jīng)驗，中醫(yī)綜合治療是將中醫(yī)單一的臨床經(jīng)驗結(jié)合起來，進一步提高臨床療效。目前有學者進行中醫(yī)綜合治療與西醫(yī)治療缺血性腦卒中的臨床療效對照研究，但單一研究樣本量較小，臨床療效難以被認可。本研究利用循證醫(yī)學的基本原理與方法對缺血性腦卒中的中醫(yī)綜合治療與西醫(yī)治療療效進行綜合分析，客觀系統(tǒng)評價中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中的有效性，以期為臨床提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 已發(fā)表的缺血性腦卒中中醫(yī)綜合治療或針藥治療或中醫(yī)綜合療法，文獻中有西醫(yī)對照研究，探討中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中的有效性。缺血性腦卒中診斷標準：①急性或亞急性起??；②局灶性神經(jīng)功能缺損或為全面神經(jīng)功能缺損；③當影像學顯示有責任缺血性病灶時，癥狀或體征持續(xù)時間可不限；當缺乏影像學責任病灶時，癥狀或體征可持續(xù)24 h以上；④排除非血管性病因；⑤腦CT/磁共振(MRI)排除腦出血[1]。

1.2 檢索策略 計算機檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、PubMed數(shù)據(jù)庫，收集中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中含有西醫(yī)對照治療的隨機對照試驗(RCT)。檢索年限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年12月31日。以主題詞與關(guān)鍵詞進行檢索，中文檢索詞：中醫(yī)綜合治療、中醫(yī)綜合療法、中醫(yī)綜合方案、中醫(yī)藥、針藥并用，在結(jié)果中以主題詞與關(guān)鍵詞為“缺血性腦卒中、缺血性腦中風、中風、腦梗塞、腦梗死、腦栓塞”再次檢索，以CNKI數(shù)據(jù)庫為例：(中醫(yī)綜合治療或中醫(yī)綜合方案+缺血性腦卒中或缺血性腦中風)；英文檢索詞包括Ischemic stroke、cerebral infarction，combined treatment of TCM等，手工納入檢索文獻并錄入Excel表中，建立數(shù)據(jù)庫。

1.3 文獻納入標準 在公開發(fā)行的雜志上發(fā)表的論文；內(nèi)容包含有中醫(yī)綜合治療與西醫(yī)治療缺血性腦卒中的病例對照研究；一般資料齊全；缺血性腦卒中診斷需符合診斷標準，病例分組需隨機選擇；以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分為療效評定的納入計量資料文獻；以臨床療效為療效評定的納入計數(shù)資料文獻。

1.4 文獻排除標準 純粹描述性研究，無對照組，無數(shù)據(jù)分析；臨床綜述、個案報道、動物實驗、臨床經(jīng)驗總結(jié)等非隨機對照研究文獻；無隨機、空白對照、相互對照或?qū)φ战M含有中醫(yī)綜合治療；治療措施為非中醫(yī)綜合療法；文獻數(shù)據(jù)不全或無數(shù)據(jù)；以“中風”檢索的文獻納入研究病例中含有腦出血及包括在治療過程中出血轉(zhuǎn)化的出血性腦梗死；對同一課題從不同角度分析而數(shù)據(jù)一樣的選用一篇；同一作者重復發(fā)表文獻取質(zhì)量最高及樣本量最大篇。

1.5 文獻篩選與資料提取 仔細研究經(jīng)篩選后符合要求的文獻，按療效評定數(shù)據(jù)類型分為計量資料文獻與計數(shù)資料文獻，計量資料文獻以神經(jīng)功能缺損程度評分，即采用NIHSS評分提取數(shù)據(jù)；計數(shù)資料文獻根據(jù)臨床療效(總有效率)，即根據(jù)全國第四屆腦血管病學術(shù)會議(1995)通過的“臨床療效評定標準”提取數(shù)據(jù)[2]。對既有NIHSS評分又有臨床療效評定的文獻只選其一，著重提取文獻作者、發(fā)表年限、治療方案、隨機、對照、盲法及回訪等錄入Excel表。提取的數(shù)據(jù)均與原文獻反復核對無誤，在數(shù)據(jù)提取過程中有爭議之處， 均參照原文討論并取得一致。

1.6 質(zhì)量評價 采用Cochrane Hand Book 5.1.0推薦的“偏倚風險評估工具”進行偏倚分析。內(nèi)容包括：隨機分配方法是否正確；分配方案隱藏；研究和受試者盲法；結(jié)果評價者盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；選擇性報告研究結(jié)果；其他來源偏倚。每1項分為“高風險”“不清楚”“低風險”3個等級。

1.7 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。計量資料以加權(quán)均方差或標準化均方差為療效分析統(tǒng)計量，組間研究結(jié)果的異質(zhì)性采取I2 檢驗。如組間結(jié)果存在統(tǒng)計學同質(zhì)性(P>0.05，I2≤50%)時，則采用固定效應模型進行Meta 分析；若組間結(jié)果存在異質(zhì)性(P≤0.05，I2>50%)時，采用隨機效應模型，95%CI表示各效應量，同時分析其異質(zhì)性來源，進行亞組分析以減少異質(zhì)性。計數(shù)資料采取相對危險度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)及95%CI療效分析統(tǒng)計量。結(jié)果在森林圖中列出，發(fā)表兩類文獻分析的偏倚分析，列出漏斗圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按照檢索策略，共檢索獲得相關(guān)文獻185篇，其中萬方數(shù)據(jù)庫79篇，CNKI 86篇，VIP 20篇，外文PubMed數(shù)據(jù)未檢索到相關(guān)文獻。剔除重復文獻89篇，在剩余96篇中瀏覽題目及標題，排除明顯不符合納入標準的文獻45篇，在剩余51篇文獻中，通過全文瀏覽，根據(jù)納入與排除標準，排除21篇，最終納入文獻30篇，其中計量類資料文獻16篇，計數(shù)類資料文獻14篇。檢索流程詳見圖1。

圖1文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況與研究質(zhì)量評價 共入選30項研究[3-32]，累計病人3 541例，其中中醫(yī)綜合治療組1 810例，西醫(yī)治療組1 731例；干預措施中醫(yī)綜合治療多以中藥湯劑、中成藥、針灸推拿、中藥藥浴、中藥熏洗、拔罐、中藥熱敷等為主，西醫(yī)治療以巴曲酶、小牛血去蛋白提取物、阿司匹林、胞二磷膽堿、腦活素、奧拉西坦等為主。結(jié)局指標主要觀察NIHSS評分、臨床總有效率。納入研究基本情況見表1，納入研究的方法學質(zhì)量評價見圖2。

表1 納入研究文獻的基本特征

注：T為中醫(yī)綜合治療組；C為西醫(yī)治療組。 ①為NIHSS評分；②為臨床總有效率

圖2納入研究的方法學質(zhì)量評價圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 NIHSS評分 共16項研究[3-18]報道了治療前后NIHSS評分，共2 190例，中醫(yī)綜合治療組1 133例，西醫(yī)治療組1 057例。各組間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示中醫(yī)綜合治療組改善NIHSS評分優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.65，95%CI(-0.94，-0.36)，P<0.000 1]。詳見圖3。亞組分析中分療程≤14 d(急性期組)[4，7，9-10，12，14，17]，采取固定效應模型對效應量進行合并分析，各組間具有同質(zhì)性(P=0.12，I2=40%)，Meta分析結(jié)果為：SMD=-0.24，95%CI(-0.34，-0.14)，P<0.000 01；療程>14 d(恢復期及后遺癥期組)[3，5-6，11，13，15-16]，各組間具有同質(zhì)性(P=0.37，I2=7%)，采取固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果：SMD=-0.79，95%CI(-0.97，-0.61)，P<0.000 01。表明中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中在急性期與恢復期及后遺癥期對改善NIHSS評分均優(yōu)于西醫(yī)治療。詳見圖4。

圖3 缺血性腦卒中中醫(yī)綜合治療與西醫(yī)治療后NIHSS評分的Meta分析森林圖

圖4 缺血性腦卒中中醫(yī)綜合治療與西醫(yī)治療之間NIHSS評分的亞組Meta分析森林圖

2.3.2 總有效率 共14項研究[19-32]以臨床療效為評定標準，共 1 351例病人，中醫(yī)綜合治療組677例，西醫(yī)治療組674例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.96，I2=0%，表明研究具有同質(zhì)性，采取固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果：OR=4.65，95%CI(3.24，6.67)，P<0.000 01]，說明中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中臨床總有效率優(yōu)于西醫(yī)治療。詳見圖5。

圖5 缺血性腦卒中中醫(yī)綜合治療組與西醫(yī)治療組總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 根據(jù)NIHSS評分Meta分析結(jié)果森林漏斗圖可以看出其左右呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，2項[8，18]研究呈明顯偏倚，在亞組(急性期)分析中排除柴路等[8]的研究結(jié)果后分析結(jié)果顯示：P=0.12，I2=40%；在亞組(恢復期及后遺癥期)分析中排除周莉等[18]的研究后分析結(jié)果顯示：P=0.37，I2=7%，亞組分析各組存在異質(zhì)性比較，說明柴路等[8]及周莉等[18]研究明顯偏倚。從總有效率漏斗圖看，以OR值(圖中直線)為中心，其散點均以合并分布呈漏斗狀，提示發(fā)表偏倚較小。詳見圖6、圖7。

圖6 NIHSS評分Meta分析漏斗圖

圖7 總有效率Meta分析漏斗圖

3 討 論

缺血性腦卒中包括動脈粥樣硬化性腦梗死、腔隙性腦梗死、分水嶺腦梗死等，西醫(yī)治療多予抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)腦神經(jīng)、清除腦自由基等綜合治療。超急性期可予阿替普酶或尿激酶溶栓治療，目前條件具備醫(yī)院已開展血管內(nèi)介入治療，然而有較高的出血風險及較多的禁忌證。挽救受損的神經(jīng)，盡可能減少神經(jīng)功能損傷，減少死亡率是西醫(yī)治療、中醫(yī)綜合治療的共同目標。

缺血性腦卒中屬于中醫(yī)學“中風”范疇，包括中經(jīng)絡、中臟腑。中醫(yī)學認為中風是在氣血內(nèi)虛的基礎上，因勞倦內(nèi)傷、憂思惱怒、嗜食厚味及煙酒等誘因，引起臟腑陰陽失調(diào)，氣血逆亂，直沖犯腦所致[33]，中醫(yī)治療中風歷史悠久，臨床療效確切，中醫(yī)綜合治療是將中醫(yī)技術(shù)優(yōu)勢集中應用，在治療缺血性腦卒中過程收益明確。

本研究通過系統(tǒng)評價目前已發(fā)表的有關(guān)RCT文獻進行分析，得到了接近真實的結(jié)果，共納入有效文獻30篇，其中評價NIHSS評分研究16篇，評價臨床總療效研究14篇，共3 541例病人。在初步分析中顯示干預方法無同質(zhì)性，為解決同質(zhì)性研究合并效應量，本研究按療程的不同進行亞組分析，Meta分析結(jié)果表明中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中在急性期與恢復期及后遺癥期對神經(jīng)功能缺損評分療效均優(yōu)于西醫(yī)對照治療。臨床總療效分析也表明，中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中總有效率優(yōu)于西醫(yī)治療，發(fā)表偏倚分析提示偏倚較小。本研究存在不足之處：①中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中超急性期的療效研究仍需要更多的高質(zhì)量RCT試驗進一步研究，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》表明中成藥治療為Ⅲ級推薦、C級證據(jù)，針刺為Ⅱ級推薦、B級證據(jù)[1]，提高和發(fā)揚中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中的臨床療效任重而道遠。②存在一定局限性，如納入文獻中高質(zhì)量較少，多數(shù)文獻提及隨機分組，多數(shù)未采用盲法，盲法也以單盲為主，少數(shù)研究進行了隨訪，在NIHSS評分Meta分析中偏倚較大，這些在一定程度中影響了結(jié)果的可靠性。

中醫(yī)通過中藥湯劑、中成藥、針灸推拿、中藥藥浴、中藥熏洗、拔罐、中藥熱敷等一系列的綜合治療，為缺血性腦卒中病人在急性期、恢復期及后遺癥期提供了較好的療效，然而中醫(yī)綜合治療并不是中醫(yī)治療方法的疊加，其中是以辨證論治為依據(jù)來選取中醫(yī)的治療方法，故而在臨床能取得較好的療效，誠然，臨床辨證不嚴謹，盲目選取中藥湯劑、針灸選穴治療，臨床療效不會獲益。

本研究顯示中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中總有效率優(yōu)于西醫(yī)治療，中醫(yī)綜合改善缺血性腦卒中神經(jīng)功能損傷優(yōu)于西醫(yī)治療，但是本研究有一定局限性，期待更高質(zhì)量的臨床研究文獻，以獲得可靠證據(jù)進一步證明中醫(yī)綜合治療缺血性腦卒中的優(yōu)勢。