膠質(zhì)瘤干細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中代謝調(diào)控的研究進(jìn)展

許智星，陳 希，李炫辰，柯 雨，劉旭杰，田錦濤，蒲 軍

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，昆明 650101)

2016年世界衛(wèi)生組織將膠質(zhì)瘤的分子和組織學(xué)特征整合起來(lái)形成新的分類，即彌漫性膠質(zhì)瘤和非彌漫性膠質(zhì)瘤，前者包括由異檸檬酸脫氫酶突變和染色體1p/19q編碼的星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，后者包括毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤[1]。目前的治療主要手段是致力于實(shí)現(xiàn)最大化的手術(shù)切除，同時(shí)使用替莫唑胺化療和放療。自1965年起，治療進(jìn)展甚微，復(fù)發(fā)率高，對(duì)放化療耐受性強(qiáng)，中位總生存率僅12～15個(gè)月，5年生存率僅為5%[2-3]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cells，GSCs)在微環(huán)境中能通過(guò)調(diào)控超音速刺猬蛋白-神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinas B，PI3K/Akt)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2等信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、免疫逃避，推動(dòng)腫瘤血管形成、復(fù)發(fā)、異質(zhì)性的形成以及對(duì)術(shù)后放化療的高耐受性。現(xiàn)就GSCs及其在微環(huán)境間的代謝調(diào)控機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 GSCs的特點(diǎn)

GSCs是一類具有較強(qiáng)自我更新、無(wú)限增殖能力和多向分化潛能的與神經(jīng)干細(xì)胞類似的細(xì)胞群，研究表明該腫瘤細(xì)胞群可以在用生長(zhǎng)因子(如表皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)取代且無(wú)血清干細(xì)胞培養(yǎng)基中形成神經(jīng)球，自我更新，并能表達(dá)正常的細(xì)胞標(biāo)記，在放化療抵抗和腫瘤復(fù)發(fā)過(guò)程中起關(guān)鍵作用[4]。作為膠質(zhì)瘤的重要起源細(xì)胞，GSCs與分化的腫瘤細(xì)胞相比具有明顯不同的代謝表型，并且可能容易地根據(jù)微環(huán)境在糖酵解和氧化代謝之間切換。這也表明，GSCs可以拋開(kāi)腫瘤自身的代謝特征，更多地依靠自身代謝適應(yīng)和重編能力進(jìn)行藏匿或分化。

2 GSCs代謝

GSCs在體外研究證實(shí)具有自我更新能力，能分化成多種細(xì)胞譜系，形成神經(jīng)球并表達(dá)特定的標(biāo)志物，如巢蛋白、轉(zhuǎn)錄因子Sox2、CD133抗原等[5-6]。與大多數(shù)癌癥干細(xì)胞相同，GSCs在不同的代謝條件下具有很強(qiáng)的可塑性和適應(yīng)力。如在放療過(guò)程中，大多數(shù)癌癥細(xì)胞在輻射下死亡，而GSCs可以保持不受壓力的影響進(jìn)入細(xì)胞周期，迅速增殖促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)[7]。此外有研究顯示，正常細(xì)胞在葡萄糖和氧氣充足的情況下，將大部分發(fā)生氧化磷酸化，但在腫瘤干細(xì)胞中，即使在氧氣充足的條件下，大部分葡萄糖也會(huì)自動(dòng)從線粒體中轉(zhuǎn)移，而細(xì)胞本身則進(jìn)入糖酵解途徑，產(chǎn)生乳酸。這種代謝適應(yīng)可以在提供用于基礎(chǔ)瘤細(xì)胞繁殖和生長(zhǎng)的必要資源的同時(shí)，維持腫瘤自身足夠的平衡性，適應(yīng)來(lái)自細(xì)胞內(nèi)外的各種壓力[8]。

3 GSCs的微環(huán)境

GSCs的高適應(yīng)性和可塑性能幫助其在惡劣條件下生存，同時(shí)也提示一個(gè)重要的線索，即維持細(xì)胞干性、代謝可塑性發(fā)揮的必要條件：干細(xì)胞微環(huán)境。與大多數(shù)干細(xì)胞相同，GSCs與其所處微環(huán)境壁龕之間的關(guān)系非常密切。目前，周圍血管壁龕[9]，小動(dòng)脈周圍壁龕[10-12]，周圍缺氧壁龕[13]，周圍免疫壁龕[14]和細(xì)胞外基質(zhì)壁龕[15]在GSCs中均被證實(shí)。每種類型的壁龕都含有特定的細(xì)胞類型和蛋白質(zhì)，這些細(xì)胞類型和蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)特定的分子機(jī)制，如在GSC周圍血管壁龕中，GSCs與血管內(nèi)皮細(xì)胞密切相關(guān)[16-17]。在小動(dòng)脈周圍壁龕中，已發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)如基質(zhì)衍生因子-1α及其受體C-X-C受體4型位于血管內(nèi)皮細(xì)胞周圍[10-12]。在周圍缺氧的情況下，缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)在干性調(diào)節(jié)中非常重要，但HIFs的表達(dá)在血管周圍壁龕和小動(dòng)脈周圍壁龕中也非常重要[18-19]。在免疫周圍壁龕中，GSC已被證明能誘導(dǎo)骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞[19-20]。在細(xì)胞外基質(zhì)壁龕中，已經(jīng)鑒定出在血管生成過(guò)程中起關(guān)鍵作用的標(biāo)志物。每種類型的壁龕都包含細(xì)胞、蛋白質(zhì)和(或)分子機(jī)制的類型，這些細(xì)胞、蛋白質(zhì)和(或)分子機(jī)制在某些情況下是特定類型的壁龕中所特有的，但可在不同環(huán)境條件下在不同的壁龕之間共享[15,21]。

4 微環(huán)境中的代謝調(diào)控

近年來(lái)研究顯示腫瘤微環(huán)境不僅通過(guò)血管重塑和低氧介導(dǎo)的信號(hào)通路促進(jìn)GSCs保護(hù)性壁龕的發(fā)展，各壁龕及代謝產(chǎn)物還存在雙向代謝調(diào)控過(guò)程，如腫瘤干細(xì)胞能通過(guò)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的途徑，從細(xì)胞外微環(huán)境中獲取丙酮酸鹽、乳酸鹽、谷氨酰胺、丙氨酸和(或)酮體等多種代謝物以保持線粒“燃料”供給[22]。有研究表明腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞之間的線粒體DNA存在交換機(jī)制，目的是支持已損害或呼吸功能較弱的GSCs，并且增強(qiáng)自我更新能力以及GSCs的治療耐受性[23]。這說(shuō)明GSCs不僅可以交換或內(nèi)化新陳代謝的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還可以內(nèi)化線粒體的能量生成元素以支持其自身的代謝需求，并通過(guò)增加細(xì)胞毒性和降低抑制性細(xì)胞功能逆轉(zhuǎn)免疫抑制，實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答。

4.1能量代謝調(diào)控

4.1.1糖代謝 在正常大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞主要通過(guò)糖酵解產(chǎn)能，而神經(jīng)元依賴于氧化磷酸化[24-25]。與正常細(xì)胞相比，即使在氧充足的條件下，GSCs仍主要通過(guò)糖酵解產(chǎn)能[8]。一般情況下，有氧糖酵解在生產(chǎn)ATP方面的效率低于氧化磷酸化，因此有學(xué)者推測(cè)，有氧糖酵解使腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生其他生物合成途徑的前體[24-25]。在原位腫瘤模型中，13C標(biāo)記的乙酸鹽和葡萄糖在三羧酸循環(huán)中顯示出乙酸鹽利用率更高，表明乙酸鹽是三羧酸循環(huán)的主要來(lái)源，而來(lái)自葡萄糖中的碳則被利用到其他生物合成途徑，同時(shí)將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，以滿足快速增殖腫瘤細(xì)胞的能量所需[26]。另一項(xiàng)研究表明，GSCs中的葡萄糖用來(lái)維持嘌呤的合成，證實(shí)糖代謝可以為其他合成代謝過(guò)程提供中間產(chǎn)物和碳源[27]。但Vlashi等[28]根據(jù)細(xì)胞外酸化率，耗氧量和乳酸產(chǎn)量研究發(fā)現(xiàn)，在常氧條件下，GSCs的糖酵解程度低于非GSCs。這兩種不同的研究結(jié)果說(shuō)明GSCs具有改變其代謝特征以適應(yīng)環(huán)境和生存的能力。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter，GLUT)家族在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)中具有重要作用，但它們也可以運(yùn)輸包括果糖、甘露糖、半乳糖和(或)葡糖胺在內(nèi)的其他底物。已知的GLUT 1,2,3,6,8,10和13均在大腦中表達(dá)，其中以GLUT1和GLUT3的表達(dá)最為顯著[29-31]。GLUT1對(duì)血糖跨血腦屏障的運(yùn)輸至關(guān)重要，GLUT1經(jīng)缺氧/HIF1-α調(diào)節(jié)，使缺氧區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞通過(guò)攝取增加的葡萄糖水平而保證自身生存[32]。與GLUT1相比，GLUT3是神經(jīng)元GLUT且具有增加葡萄糖親和力的作用。GLUT3的調(diào)節(jié)因子包括HIF和核因子κB，其表達(dá)高低與多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)和許多其他實(shí)體癌預(yù)后相關(guān)[32-33]，GSCs可以通過(guò)PI3K/Akt途徑，調(diào)控GLUT3的表達(dá)并促使其向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)移以促進(jìn)有氧糖酵解。研究表明[34]，Akt還將己糖激酶2募集到線粒體，使其依環(huán)境不同選擇性進(jìn)行糖酵解和氧化磷酸化兩種代謝方式，防止細(xì)胞凋亡。此外，PI3K和Akt可將葡萄糖中的碳轉(zhuǎn)運(yùn)給其他生物合成途徑，敲除GSCs中的GLUT3可降低體外和體內(nèi)GBM的生長(zhǎng)[35-36]。

線粒體是細(xì)胞呼吸產(chǎn)生能量的主要場(chǎng)所，膠質(zhì)瘤研究中已報(bào)道過(guò)多種線粒體功能障礙的情況，如結(jié)構(gòu)異常、代謝改變、線粒體DNA突變等[37]。有報(bào)道指出，多數(shù)情況下腫瘤干細(xì)胞線粒體DNA水平較低，分化后細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制數(shù)量則明顯增加[8]。Xie等[38]也通過(guò)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5激活發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1證實(shí)，與非GSCs相比，GSCs中線粒體分裂增加。然而，也有研究表明與分化后細(xì)胞內(nèi)的線粒體相比，雖然腫瘤細(xì)胞內(nèi)的線粒體數(shù)量少，但其體積大，質(zhì)量重，在有效增加線粒體膜電位，增加線粒體活性氧類的同時(shí)也增強(qiáng)耗氧率。體積增大的線粒體也被證實(shí)與腫瘤干細(xì)胞DNA損傷耐受性高度相關(guān)[39]。這也說(shuō)明即使在低氧條件下，腫瘤干細(xì)胞也能利用較少的氧氣滿足自身的代謝需求；但這并不意味著GSCs抗氧化能力弱，相反，雖然GSCs中的線粒體具有較高的活性氧類水平，但瘤體細(xì)胞內(nèi)總的活性氧類水平較低，恰恰反映出GSCs能有效利用抗氧化機(jī)制，不僅有助于維持GSCs的干性，還能保持對(duì)治療高耐藥性；實(shí)驗(yàn)表明即使阻斷線粒體代謝，結(jié)果僅迫使其切換至加大糖酵解途徑的效果，仍然具有非常高的代謝可塑性[34]。

4.1.2脂代謝 盡管GSCs中大量研究都集中在糖代謝上，但越來(lái)越多的研究表明[40-44]，其通過(guò)改變脂肪酸氧化所需酶的表達(dá)，參與脂代謝的調(diào)控。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1C分別是長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體和脂肪酸β氧化的調(diào)控劑，GSCs可以通過(guò)對(duì)這兩種酶的調(diào)控進(jìn)而調(diào)節(jié)瘤體自身的產(chǎn)能[40]。研究表明，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1C在膠質(zhì)瘤患者中均高表達(dá)，且用肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑作用于GSCs，能降低細(xì)胞總數(shù)和增殖細(xì)胞百分比[41]。此外，GSCs可以上調(diào)極長(zhǎng)鏈?；o酶A合成酶同源物3的表達(dá)，將輔酶A添加到脂肪酸中，用于滿足其他代謝途徑的需求，Sun等[42]和Pei等[43]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，?；o酶A合成酶同系物3的缺失降低了GSCs中CD133、Sox2的表達(dá)，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤異種蛋白在動(dòng)物模型中不能繁殖成瘤。對(duì)于膽固醇，GSCs可以通過(guò)調(diào)控合成膽固醇所需的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)其攝取[44]。

4.1.3氨基酸代謝 在低氧條件下，腫瘤細(xì)胞依賴高水平的谷胱甘肽維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，以應(yīng)對(duì)氧化還原應(yīng)激水平的增加，研究表明膠質(zhì)瘤增加游離氨基酸含量以支持谷胱甘肽生成，還發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)分解代謝和自噬增加的證據(jù)，這與慢性缺氧引起的自噬和蛋白質(zhì)降解增加情況一致，表明缺氧細(xì)胞中谷胱甘肽合成增加[45]；同時(shí)，在低氧條件下GSCs依靠其調(diào)節(jié)谷胱甘肽的能力可能導(dǎo)致GBM細(xì)胞對(duì)化療和放療更具耐藥性[46]。天冬酰胺是癌細(xì)胞凋亡耐藥性的另一種氨基酸。Karpel-Massler等[47]在GBM中使用大腸埃希菌衍生的L-天冬酰胺酶處理GSCs和源自患者的異種移植物，結(jié)果顯示GBM模型的子集減少，表明L-天冬酰胺酶可以促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，然而GSCs可以通過(guò)天冬酰胺合成酶的上調(diào)獲得對(duì)L-天冬酰胺酶的耐藥性。此外，賴氨酸也被認(rèn)為是癌癥的潛在生物標(biāo)志物。賴氨酸分解代謝可通過(guò)糖蛋白途徑和管道途徑進(jìn)行，糖蛋白途徑主要用于發(fā)育中的大腦，而管道途徑通常用于成年大腦。研究證實(shí)GSCs可通過(guò)上調(diào)賴氨酸分解代謝中間體α-氨基己二酸，繼續(xù)通過(guò)糖蛋白途徑調(diào)控賴氨酸代謝，隨后的檢測(cè)也證實(shí)，α-氨基己二酸的表達(dá)與患者生存率相關(guān)[48]。

4.2免疫代謝調(diào)控 小膠質(zhì)細(xì)胞和髓源性巨噬細(xì)胞代表兩種具有相似免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞群，因刺激因素不同，膠質(zhì)瘤相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞(glioma-associated microglia/macrophages，GAM)既可以活化為促炎作用更強(qiáng)的M1樣表型，也可以活化成以抗炎為主的M2樣表型[49-50]，在膠質(zhì)瘤組織中，檢測(cè)到大量M2相關(guān)抗炎因子,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10等，僅檢測(cè)到少量M1相關(guān)促炎因子,如γ干擾素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-2等[51-52]。研究表明GSCs誘導(dǎo)GAM活化為M2樣表型可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、遷移、侵襲，同時(shí)GAM促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，既能表達(dá)VEGF促進(jìn)新血管生成，還能促進(jìn)GSCs中壁龕因子的表達(dá)，形成有效循環(huán)機(jī)制，為免疫抑制微環(huán)境提供重要幫助[53]。

單核細(xì)胞趨化蛋白-1是GAM最主要的化學(xué)誘導(dǎo)物之一，單核細(xì)胞趨化蛋白-1能促進(jìn)新生血管生成和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲能力，其表達(dá)程度與膠質(zhì)瘤等級(jí)相關(guān)，而GSCs通過(guò)表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、VEGF、基質(zhì)衍生因子-1α等生長(zhǎng)因子和化學(xué)引物蛋白，將GAM募集到缺氧壁龕中以促進(jìn)腫瘤發(fā)展[52,54-55]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是機(jī)體最重要的免疫抑制細(xì)胞，研究證實(shí)能將腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腫瘤保護(hù)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中誘導(dǎo)免疫抑制表型[56]。白細(xì)胞介素-10可通過(guò)抑制抗原呈遞細(xì)胞、調(diào)控T細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等誘導(dǎo)免疫抑制表型[57-59]，而目前研究認(rèn)為白細(xì)胞介素-10主要來(lái)源于GAM通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄形成[58,60]。

GSCs可以去分化形成內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，相關(guān)研究表明，約60%的內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源于GSCs[61]，血管內(nèi)皮細(xì)胞在膠質(zhì)瘤中可通過(guò)HIF-2α介導(dǎo)精氨酸酶1的表達(dá)，激活和促進(jìn)GAM進(jìn)入腫瘤，隨后巨噬細(xì)胞活化并參與腫瘤的發(fā)展[62]。此外，GSCs分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β誘導(dǎo)M2型GAM極化，誘導(dǎo)抗原性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，適應(yīng)免疫反應(yīng)并強(qiáng)化GSCs的侵襲性[63]。研究證實(shí)，幾乎所有GAM都表達(dá)膜結(jié)合的Fas配體，而凋亡T細(xì)胞的特點(diǎn)是Fas受體表達(dá)，因此，有學(xué)者認(rèn)為GAM通過(guò)Fas-Fas配體相互作用驅(qū)動(dòng)活化T細(xì)胞的凋亡，從而進(jìn)一步增強(qiáng)微環(huán)境的免疫抑制[64-65]。有研究顯示，非經(jīng)典Wnt(Wingless/Int1)通路配體Wnt5a是GSCs體內(nèi)侵襲能力的關(guān)鍵條件因子，能通過(guò)調(diào)節(jié)參與細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[66-68]。Hu等[66]通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組學(xué)分析也表明，GSCs利用Pax6/Dlx5轉(zhuǎn)錄程序調(diào)節(jié)Wnt5a介導(dǎo)GSCs向內(nèi)皮相細(xì)胞分化，反之，GSCs衍生的內(nèi)皮樣細(xì)胞產(chǎn)生Want5a促進(jìn)宿主內(nèi)皮細(xì)胞的聚集和增殖，該過(guò)程有利于腫瘤周圍衛(wèi)星病灶的形成，從而產(chǎn)生支持侵襲性膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的壁龕，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[66,69]。

4.3缺氧代謝調(diào)控 缺氧在任何關(guān)于代謝重編程和可塑性中均發(fā)揮重要作用。研究表明缺氧在體外可以促進(jìn)神經(jīng)球形成，并上調(diào)某些干細(xì)胞基因，如Sox2和Oct4。HIF-1α和HIF-2α是在缺氧環(huán)境下最關(guān)鍵的兩個(gè)因子，HIF-1α可以通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2信號(hào)通路增加腫瘤代謝，形成更多的神經(jīng)球，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；然而，HIF-1α對(duì)于正常的神經(jīng)干細(xì)胞功能也起關(guān)鍵作用，因此在這種矛盾的情況下，單純性抑制HIF-1α可能達(dá)不到預(yù)期的治療效果。HIF-2α則對(duì)GSCs功能和細(xì)胞“干性”維持更具有特異性。HIF-2α能穩(wěn)定并增加干細(xì)胞特異性因子(如Nanog、Oct4和Sox2)的表達(dá)，盡管HIF-1α和HIF-2α在GSCs龕中均有表達(dá)，但在GSCs壁龕中HIF-2α的表達(dá)優(yōu)于HIF-1α，HIF-2α可能是更為理想的治療靶點(diǎn)[70-72]。此外，缺氧還促使腫瘤以糖酵解為主要代謝途徑，由于高水平的乳酸產(chǎn)生并分泌到腫瘤空間，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都處于相對(duì)酸性的微環(huán)境中，研究顯示腫瘤酸化不僅可以促進(jìn)GSCs標(biāo)志物表達(dá)和自我更新，同時(shí)GSCs通過(guò)自身旁分泌還能促進(jìn)HIF-1α和HIF-2α在干細(xì)胞中的進(jìn)一步表達(dá)，隨后的體外實(shí)驗(yàn)顯示，上調(diào)pH可影響HIF-2α表達(dá)，降低GSCs自我更新能力，說(shuō)明酸性環(huán)境有利于維持腫瘤生長(zhǎng)和耐藥性[73]。

5 小 結(jié)

膠質(zhì)瘤微環(huán)境是一個(gè)決定腫瘤進(jìn)程的動(dòng)態(tài)環(huán)境，雖然一直存在圍繞GSCs假說(shuō)的爭(zhēng)議，但其與微環(huán)境間的相互作用在重塑、構(gòu)建、促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。這也是膠質(zhì)瘤及其代謝特性的研究應(yīng)著重基于微環(huán)境的前提下進(jìn)行的原因。一旦將這些聯(lián)系分開(kāi)，關(guān)于細(xì)胞“干性”維持、代謝特征和信號(hào)通路依賴性等研究將不可避免地出現(xiàn)嚴(yán)重偏倚。

目前雖然有一套標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)用于鑒定GSCs，但仍不清楚多個(gè)GSCs亞群是否存在不同的周圍血管壁龕，是否具有不同的特征(慢速還是快速循環(huán))以及每步關(guān)鍵信號(hào)通路如何發(fā)揮調(diào)控機(jī)制。因此，深入研究GSCs及其在微環(huán)境中的代謝調(diào)控機(jī)制具有重要意義，在提供實(shí)時(shí)有效理論基礎(chǔ)的同時(shí)，也能為新治療方案的研究提供新的途徑和思路。