左西孟旦在非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)圍術(shù)期中的心肌保護(hù)作用

杜亞龍，朱繼先

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第五臨床學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003； 2.新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院心胸外科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

冠心病以突發(fā)性及高致死率引起人們的重視。其主要發(fā)病機(jī)制是因血管內(nèi)皮的破壞、脂質(zhì)代謝的異常，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化至狹窄或阻塞，心肌急性缺血、缺氧壞死。近年來(lái)，針對(duì)內(nèi)科治療無(wú)效或支架無(wú)法置入的患者，非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(off-pump coronary artery bypass grafting,OPCABG)以其對(duì)心臟打擊小、全身炎癥反應(yīng)小、對(duì)血液成分破壞少等優(yōu)勢(shì)成為主流術(shù)式[1-2]。然而，手術(shù)的創(chuàng)傷、術(shù)中的低壓低灌注及心肌的缺血再灌注損傷仍不可避免，如何有效減少圍術(shù)期患者缺血心肌保護(hù)是心外科醫(yī)師研究的熱點(diǎn)[3]。左西孟旦為西孟坦的光學(xué)異構(gòu)體，腸道吸收，利用度高。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)過(guò)尿液、膽汁排出[4]。至今，臨床大多為靜脈給藥，有效作用時(shí)間為75～78 h至1周。術(shù)前24 h給藥，能有效改善圍術(shù)期心功能。與傳統(tǒng)正性肌力藥物不同，左西孟旦作為Ca2+增敏劑類藥物，以不增加心率、心肌耗氧量，不提高細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸及Ca2+水平為前提，特異性與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合，增強(qiáng)對(duì)Ca2+的敏感性，增強(qiáng)心肌收縮力[5]；在改善心臟輸出量的同時(shí)，激活平滑肌中ATP依賴性的K+通道，擴(kuò)張靜脈、動(dòng)脈和腦血管，降低心臟前后負(fù)荷；同時(shí)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈并改善血流[6-7]，進(jìn)一步改善心肌細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)。其正性肌力作用在老年急重癥患者行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中有預(yù)調(diào)節(jié)作用[8]，可以安全、有效改善患者心臟功能，提高行OPCABG的可能性，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。目前關(guān)于左西孟旦在OPCABG圍術(shù)期心肌保護(hù)中應(yīng)用的報(bào)道較少，本研究對(duì)其在OPCABG圍術(shù)期心肌保護(hù)作用報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年8月至2018年8月于新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院行OPCABG的患者46例，根據(jù)治療方法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡45～70歲；左心室射血分?jǐn)?shù)30%～50%；冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果證實(shí)兩支以上冠狀動(dòng)脈狹窄超過(guò)70%；擇期單一行OPCABG；紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前半年內(nèi)腦梗死、腦出血病史；術(shù)前1個(gè)月內(nèi)新發(fā)心肌梗死；血液疾??；同期合并其他心臟手術(shù)；兩次以上心臟手術(shù)；術(shù)前存在心源性休克及應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏術(shù)治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法 兩組患者于術(shù)前均給予常規(guī)對(duì)癥治療，口服或靜脈給予硝酸酯類藥物擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈；術(shù)前1周停用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板類藥物，改用低分子肝素抗凝；他汀類藥物降脂；β受體阻滯劑等藥物穩(wěn)定心率；單種或聯(lián)合用藥降壓(如合并高血壓病)、降糖(如合并2型糖尿病)等治療。同時(shí)，術(shù)前24 h內(nèi)試驗(yàn)組給予左西孟旦(成都圣諾生物制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：170701)首次10 μg/kg溶于5%葡萄糖溶液1 h靜脈泵入，后以0.1 μg/(kg·min)計(jì)算給藥劑量溶于5%葡萄糖溶液并于后續(xù)23 h靜脈泵入；對(duì)照組則以相同的靜脈泵入速度給予等同劑量的5%葡萄糖溶液。

試驗(yàn)組、對(duì)照組術(shù)前準(zhǔn)備相同，均采用鹽酸嗎啡注射液10 mg于術(shù)前30 min皮下注射，平車推入手術(shù)室，在平復(fù)患者情緒同時(shí)行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺并連接有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)，患者取仰臥位，快速誘導(dǎo)并氣管插管，右側(cè)頸內(nèi)靜脈或右側(cè)鎖骨下靜脈穿刺置管，開放靜脈通路，持續(xù)給予心電監(jiān)護(hù)，有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)，肢體末端血氧飽和度監(jiān)測(cè)等，胸部正中開胸，將左側(cè)乳內(nèi)動(dòng)脈充分暴露并游離，同時(shí)以傳統(tǒng)術(shù)式游離大隱靜脈，肝素化后，斷開乳內(nèi)動(dòng)脈，保持激活全血凝固時(shí)間至300 s以上，打開心包，探查病變血管，一次性血管固定器固定病變冠狀動(dòng)脈，充分暴露視野，依次吻合靶血管。旁路移植完畢，靜脈給予魚精蛋白中和肝素，止血，放置引流管，鋼絲固定胸骨，逐層次縫合胸部切口，同期下肢切口予以逐層縫合，術(shù)畢送外科重癥醫(yī)學(xué)科。

1.3觀察指標(biāo) 兩組分別在切皮前(T1)、血管橋建立后即刻(T2)、術(shù)后4 h(T3)、術(shù)后12 h(T4)、術(shù)后24 h(T5)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)采取患者右側(cè)頸內(nèi)靜脈或右側(cè)鎖骨下靜脈靜脈血，即刻送往實(shí)驗(yàn)室，以檢測(cè)心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、肌酸肌酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB,CK-MB)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平。其中CK-MB的檢測(cè)以酶速率法(37 ℃)測(cè)定；cTnI以其檢測(cè)試劑盒(批號(hào)：02789602)利用免疫色譜法測(cè)定；SOD以長(zhǎng)春匯力生物技術(shù)有限公司提供的試劑盒(批號(hào)：S0101)，按使用說(shuō)明書對(duì)SOD活性進(jìn)行測(cè)定；OPCABG前后采用心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖(儀器型號(hào):PHILIPS EPIQ7C)測(cè)得左心室舒張末期內(nèi)徑及左心室射血分?jǐn)?shù)。

2 結(jié) 果

2.1兩組基本臨床資料比較 兩組年齡、體重、性別及高血壓、糖尿病比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組行OPCABG患者一般資料比較

OPCABG：非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；對(duì)照組：常規(guī)藥物治療；試驗(yàn)組：常規(guī)藥物加左西孟旦治療；a為χ2值，余為t值

2.2兩組心肌損傷標(biāo)志物的比較 對(duì)照組cTnI、CK-MB在T1至T5呈上升趨勢(shì)，試驗(yàn)組cTnI、CK-MB在T1至T4上升，T5降低，且對(duì)照組上升速度更快(P<0.05)，兩組SOD在T1至T4降低，T5上升，但對(duì)照組下降速度更快(P<0.05)。兩組在組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

cTnI(μg/L)T1T2T3T4T52319±640±1059±1168±1375±132315±630±942±854±1146±11 F=111.921P<0.001 F=164.393P<0.001 ·F=9.513P<0.001CK-MB(U/L)T1T2T3T4T52323±345±669±10130±12153±192320±331±744±689±1382±12 F=493.229P<0.001 F=796.047P<0.001 ·F=75.793P<0.001SOD(μU/L)T1T2T3T4T523169±14103±1674±1189±1395±1723158±15139±1197±16121±16125±14 F=110.499P<0.001 F=195.961P<0.001 ·F=20.612P<0.001

OPCABG：非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；cTnI：心肌肌鈣蛋白I；CK-MB：肌酸肌酶同工酶；SOD：超氧化物歧化酶；T1：切皮前；T2：血管橋建立后即刻；T3：術(shù)后4 h；T4：術(shù)后12 h；T5：術(shù)后24 h；對(duì)照組：常規(guī)藥物治療；試驗(yàn)組：常規(guī)藥物加左西孟旦治療

2.3兩組OPCABG前后左心室舒張末期內(nèi)徑及左心室射血分?jǐn)?shù)比較 術(shù)后1周，兩組左心室舒張末期內(nèi)徑均降低，左心室射血分?jǐn)?shù)均升高，試驗(yàn)組左心室舒張末期內(nèi)徑低于對(duì)照組，左心室射血分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組，兩組左心室舒張末期內(nèi)徑在組間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在時(shí)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組左心室射血分?jǐn)?shù)在組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

(mm)(%)2353.6±5.649.7±3.843.3±4.648.7±3.22352.3±6.046.4±4.741.3±3.451.4±4.7F=3.280P=0.084F=0.915P=0.349F=52.465P<0.001F=362.131P<0.001·F=2.044P=0.167F=10.382P=0.004

OPCABG：非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；對(duì)照組：常規(guī)藥物治療；試驗(yàn)組：常規(guī)藥物加左西孟旦治療

3 討 論

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)自1964年誕生至今已有50余年的歷史，相較于體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的心臟打擊大、血液成分破壞多、大量的炎癥介質(zhì)釋放等缺點(diǎn)，OPCABG已成為主流術(shù)式。但術(shù)前患者一般情況及心功能差，術(shù)中血液成分的丟失、胸廓穩(wěn)定性的破壞、心肌的缺血再灌注損傷、全身各個(gè)臟器的低血壓低灌注等，及術(shù)后的疼痛，活動(dòng)量下降等均會(huì)使患者的心功能進(jìn)一步惡化，降低患者的生存率。左西孟旦的圍術(shù)期應(yīng)用可增強(qiáng)術(shù)前患者的心功能，增加患者手術(shù)的可能性；術(shù)中通過(guò)減輕氧自由基等物質(zhì)的釋放，有效降低心肌缺血再灌注損傷，發(fā)揮心肌保護(hù)作用；術(shù)后降低前后負(fù)荷，冠狀動(dòng)脈及腎動(dòng)脈等臟器的血流量增加，患者心功能有效改善，內(nèi)環(huán)境得到穩(wěn)定，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)。

心肌的缺血再灌注損傷是近年來(lái)心外科醫(yī)師討論的重點(diǎn)，目前認(rèn)為梗阻的冠狀動(dòng)脈在旁路移植術(shù)后，雖然為缺血缺氧的心肌細(xì)胞帶來(lái)了氧供，但因缺血、缺氧及酸性代謝產(chǎn)物的堆積，再灌注區(qū)域的心肌細(xì)胞乙酰膽堿酶活性下降，致使乙酰膽堿大量堆積于突觸后間隙，促使鈣離子內(nèi)流；同時(shí)鈣離子亦可通過(guò)迷走神經(jīng)突觸的鈣離子通道，進(jìn)入突觸并促進(jìn)乙酰膽堿的釋放；兩者相互影響，加重心肌的缺血再灌注損傷。心肌缺血、缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶的大量喪失，促進(jìn)再灌注時(shí)氧自由基的大量釋放，非選擇性地激活冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞及心肌細(xì)胞膜上的蛋白水解酶，造成細(xì)胞各種膜結(jié)構(gòu)的破壞及膜上各種離子泵的功能紊亂；細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂，酸性物質(zhì)的大量堆積，鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體的崩解至大量鈣離子的釋放，均使細(xì)胞內(nèi)鈣離子的大量堆積。鈣離子是心肌缺血再灌注損傷的中介體，其內(nèi)流偶聯(lián)了乙酰膽堿及氧自由基的釋放。因此，鈣離子超載既是心肌缺血再灌注損傷的結(jié)果，又是心肌缺血再灌注損傷的原因。左西孟旦在改善心功能的同時(shí)，可通過(guò)開放KATP通道，預(yù)防鈣超載并穩(wěn)定細(xì)胞的各種膜結(jié)構(gòu)，減少氧自由基的產(chǎn)生，增強(qiáng)心室與動(dòng)脈的偶聯(lián)，從而達(dá)到對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[10-14]。已有相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)在心肌保護(hù)的同時(shí)，左西孟旦開放了ATP敏感的鉀離子通道，擴(kuò)張終末動(dòng)脈，增加了腎臟的灌注量，起到腎保護(hù)的作用[15]。

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后，低心排血量、心房顫動(dòng)等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生存率，增加住院費(fèi)用、平均住院時(shí)間等，左西孟旦的心肌保護(hù)作用及強(qiáng)心作用可有效控制患者的心力衰竭[16]，減少患者心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]，明顯減少術(shù)后其他血管活性藥物的應(yīng)用，縮短患者氣管插管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及平均住院時(shí)間，減輕患者及家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[18]，改善患者的預(yù)后[19]，降低患者病死率[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的cTnI、CK-MB水平均明顯增高，術(shù)中心肌細(xì)胞卻存在缺血再灌注損傷，心功能進(jìn)一步惡化，但試驗(yàn)組增長(zhǎng)幅度明顯低于對(duì)照組；各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩組患者的SOD水平均降低，但試驗(yàn)組減低幅度明顯低于對(duì)照組；術(shù)前及術(shù)后1周心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，OPCABG可有效改善冠狀動(dòng)脈的血供，促使心功能的恢復(fù)，但左西孟旦的應(yīng)用提高了心功能恢復(fù)的程度。因此，左西孟旦在OPCABG圍術(shù)期的應(yīng)用可發(fā)揮心肌保護(hù)作用。