β3腎上腺素能受體與肥胖的研究進(jìn)展

張峻愷，段思彰，繆 俊，張 芯，周 欣，李玉明※

(1.中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院，天津 300309； 2.天津市心血管重塑與靶器官損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心，天津 300162； 3.中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)白山支隊(duì)，吉林 白山 134300)

肥胖已成為一種全球性流行病，嚴(yán)重威脅著人們的健康。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活條件的改善，近年來肥胖發(fā)病率明顯上升，且發(fā)病年齡呈下降趨勢(shì)。Ng等[1]研究表明，全世界超重和肥胖人群總數(shù)從1980年8.57億已增長(zhǎng)到2013年的21億，而肥胖人群中，美國(guó)居首位，中國(guó)為第2位。2016年英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院研究人員對(duì)186個(gè)國(guó)家和地區(qū)的2 000萬成年人的體質(zhì)指數(shù)進(jìn)行分析后指出，肥胖者中男性約2.66，女性約3.75億，1975年中國(guó)男性肥胖人數(shù)居全球第60位，女性第41位，而2014年兩者均升至第2位[2]。肥胖的管理與治療變得愈發(fā)重要，在控制飲食的同時(shí)提高運(yùn)動(dòng)量是減肥的最佳方式之一，但由于工作生活、個(gè)人意志、實(shí)施方法等因素的影響，許多人無法通過飲食和運(yùn)動(dòng)達(dá)到理想的減肥效果，故物理或藥物等治療方式成為肥胖治療中重要的一部分。在過去的幾十年中，制藥公司大多開發(fā)了減少能量攝入的藥物，而忽略了能量平衡的另一方面，即能量消耗。近年來，越來越多的研究將肥胖治療的突破口轉(zhuǎn)移到提高能量代謝率、促進(jìn)能量消耗這一治療新領(lǐng)域[3-4]?，F(xiàn)就β3腎上腺素能受體與肥胖的研究進(jìn)展予以綜述。

1 肥胖的不良影響

相關(guān)基礎(chǔ)研究表明，肥胖作為一種全身性內(nèi)分泌代謝疾病，不但影響體態(tài)和活動(dòng)，還與高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等疾病密切相關(guān)，并是導(dǎo)致心血管疾病高發(fā)的重要因素，給終身健康造成極大危害[5]。新英格蘭一項(xiàng)來自195個(gè)國(guó)家1990—2015年對(duì)肥胖的研究顯示，觀察的6 850萬人群中，與高體質(zhì)指數(shù)相關(guān)的死亡事件中約有70%歸因于心血管疾病，并且這些死亡事件中超過60%發(fā)生在肥胖人群中[6]。與此同時(shí)，孕齡期婦女肥胖的流行問題已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛注意[7]。

一項(xiàng)來自亞洲、歐洲、北美洲、澳大利亞和非洲5個(gè)地區(qū)，入組1 392 799名婦女的Meta分析顯示，全球肥胖和超重的孕婦比例分別占總調(diào)查人數(shù)的11.72%和22.08%[8]。相關(guān)研究表明妊娠期肥胖與妊娠并發(fā)癥顯著相關(guān)，且可能導(dǎo)致母親和子代的多種不良妊娠結(jié)局，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產(chǎn)、流產(chǎn)和產(chǎn)后出血等[9]。同時(shí)，肥胖孕婦因妊娠期子宮內(nèi)不良暴露，通過“生命早期編程”等方式，與后代的一些長(zhǎng)期不良健康狀況有關(guān)，包括終身的肥胖風(fēng)險(xiǎn)和代謝紊亂，并增加子代罹患高血壓、糖尿病、神經(jīng)發(fā)育障礙及哮喘等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，給母子兩代遠(yuǎn)期健康狀況帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[10-11]。正常的胎盤發(fā)育和功能在給胎兒運(yùn)輸氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及清除胎兒體內(nèi)廢物中至關(guān)重要。與正常體重相比，肥胖能對(duì)妊娠期間的胎盤發(fā)育和功能產(chǎn)生不良影響[12]，這可能是由于肥胖能誘導(dǎo)機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)，擾亂代謝功能，并最終對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響[13]。同時(shí)，肥胖孕婦體內(nèi)存在增強(qiáng)的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[14]，這可能是影響母子健康的又一核心因素。在生命早期暴露于母親胰島素抵抗的胎鼠體內(nèi)存在線粒體功能受損情況，而線粒體功能受損可能通過雌性小鼠生殖細(xì)胞進(jìn)行生殖系傳遞，并最終增加多代小鼠患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

2 通過β3腎上腺素能受體治療肥胖的機(jī)制

2.1能量消耗與肥胖 肥胖是由多種因素引起的一種慢性代謝性疾病，主要是由于能量積累超過了能量消耗，其特點(diǎn)是體內(nèi)儲(chǔ)存能量的脂肪細(xì)胞體積和數(shù)量增加所導(dǎo)致的體脂含量異常增高[16]。能量消耗主要分為基礎(chǔ)代謝率、食物產(chǎn)熱效應(yīng)和體力活動(dòng)(包括主動(dòng)活動(dòng)和自發(fā)活動(dòng))的能量消耗三部分?；A(chǔ)代謝率與體型密切相關(guān)，并在久坐的成年人中占每日能量消耗的60%～70%[17-18]。食物產(chǎn)熱效應(yīng)占每日能量消耗的5%～15%，是由就餐時(shí)的咀嚼、消化、吸收和儲(chǔ)存所產(chǎn)生的能量消耗組成[19]?；顒?dòng)產(chǎn)熱是日常能量消耗中最可變的組成部分，它與主動(dòng)的體力活動(dòng)(如跑步)或自發(fā)的體力活動(dòng)(如寒戰(zhàn))時(shí)產(chǎn)生骨骼肌收縮所需的能量有關(guān)。雖然增加活動(dòng)產(chǎn)熱可能是增加能量消耗的一種有效方法，但在環(huán)境、意志、時(shí)間等因素影響下通過運(yùn)動(dòng)增加能量消耗的效果并不理想。因此，尋找一種安全有效的方法來提高代謝率，不僅對(duì)減肥有幫助，還對(duì)抵消因減肥而產(chǎn)生的機(jī)體代謝性適應(yīng)有幫助[20]。

2.2脂肪組織與能量消耗 哺乳動(dòng)物的脂肪組織主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織。白色脂肪組織主要分布在內(nèi)臟和皮下，是最豐富的脂肪細(xì)胞類型，以單一的大脂滴為特征。白色脂肪組織具有雙重功能，即儲(chǔ)存機(jī)體過剩的能量以及作為一種內(nèi)分泌器官分泌多種脂肪因子，如釋放能調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的瘦素、脂聯(lián)素或釋放大量炎癥細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等)。棕色脂肪組織在成人體內(nèi)含量較少，在18F-2-脫氧-D葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)掃描中最常檢測(cè)到棕色脂肪組織存在于鎖骨上、椎旁、縱隔、副主動(dòng)脈和腎上腺等部位。棕色脂肪組織可以通過氧化非酯化脂肪酸產(chǎn)熱，消耗機(jī)體過剩的能量，并維持人體在寒冷刺激時(shí)的體溫平衡。與白色脂肪組織相比，棕色脂肪組織被認(rèn)為是能量消耗中心，并能通過產(chǎn)熱對(duì)抗過低體溫和肥胖[21]。

2.3β3腎上腺素能受體與脂肪組織 β3腎上腺素能受體屬于廣泛分布于人體各處的β腎上腺素能受體家族之一，已受到廣泛研究，與心功能、肺功能和血管收縮中起重要作用的β1、β2腎上腺素能受體不同，β3腎上腺素能受體目前被認(rèn)為在改善肥胖代謝紊亂和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)中起重要作用[22]。β3腎上腺素能受體主要在棕色脂肪組織中表達(dá)，而白色脂肪組織、肌肉、前列腺、膽囊、胃腸道、支氣管平滑肌等部位也有β3腎上腺素能受體分布[23]。棕色脂肪細(xì)胞含有許多較小的液滴和大量線粒體，故其外觀為褐色。這些線粒體內(nèi)膜表面富含組織特異性高的解偶聯(lián)蛋白1，該蛋白能夠通過增大線粒體內(nèi)膜對(duì)氫離子的通透性，減弱氫離子的跨膜梯度，從而使線粒體氧化磷酸化的過程解偶聯(lián)，減少腺苷三磷酸生成，驅(qū)動(dòng)脂肪消耗并以熱能的形式得到釋放[24]。依靠這些特殊的線粒體解偶聯(lián)蛋白1，棕色脂肪組織能夠促進(jìn)適應(yīng)性產(chǎn)熱或促使腺苷三磷酸產(chǎn)生和底物的氧化解偶聯(lián)，并因此能夠迅速氧化其自身脂肪儲(chǔ)備和循環(huán)底物，從而產(chǎn)生熱量并提高機(jī)體代謝率[25]。棕色脂肪組織和白色脂肪組織并不是各自獨(dú)立的，有相關(guān)研究證實(shí)，在白色脂肪組織區(qū)域也可發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織，兩種脂肪呈混合分布狀態(tài)，而在激動(dòng)β3腎上腺素能受體后，不僅棕色脂肪組織得到明顯激活，局部的白色脂肪細(xì)胞也會(huì)減少，且減少的數(shù)量與新出現(xiàn)棕色脂肪組織的數(shù)量相近，即發(fā)生了白色脂肪棕色化轉(zhuǎn)變[26]。同時(shí)，肥胖機(jī)體的內(nèi)臟白色脂肪組織明顯氧化分解，白色脂肪組織解偶聯(lián)蛋白1的mRNA和蛋白表達(dá)量均明顯升高，內(nèi)臟白色脂肪細(xì)胞中出現(xiàn)多泡的富含線粒體的類棕色脂肪細(xì)胞，白色脂肪組織發(fā)生棕色化轉(zhuǎn)變，并因此提高機(jī)體代謝率，增加能量消耗，最終使肥胖小鼠體內(nèi)各項(xiàng)代謝紊亂指標(biāo)得以改善[24,27]。因棕色脂肪獨(dú)特的生理功能及白色脂肪棕色化轉(zhuǎn)變的潛力，通過激動(dòng)β3腎上腺素能受體刺激棕色脂肪的產(chǎn)熱功能，并誘導(dǎo)白色脂肪棕色化轉(zhuǎn)變成為對(duì)抗肥胖的可預(yù)期治療方式[28]。

3 通過β3腎上腺素能受體治療肥胖的現(xiàn)狀

3.1β3腎上腺素能受體與寒冷刺激 寒冷刺激是影響機(jī)體產(chǎn)熱與能量消耗的重要因素，當(dāng)哺乳動(dòng)物處于寒冷環(huán)境中時(shí)會(huì)通過顫栗產(chǎn)熱來維持核心體溫，而長(zhǎng)期處于寒冷環(huán)境中時(shí)會(huì)通過一種非顫栗產(chǎn)熱過程來保持體溫[29]。這種寒冷刺激誘導(dǎo)的非顫栗產(chǎn)熱作用主要是由棕色脂肪組織對(duì)環(huán)境溫度的變化所致，這種適應(yīng)性產(chǎn)熱是通過β3腎上腺素能受體所誘導(dǎo)的。Wijers等[30]對(duì)處于寒冷環(huán)境中的小鼠使用非選擇性的β腎上腺素能受體拮抗劑進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，β3腎上腺素能受體在棕色脂肪組織的激活中起重要作用。有研究認(rèn)為，通過寒冷暴露刺激棕色脂肪組織的產(chǎn)熱作用可能對(duì)肥胖的治療有幫助[31-32]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在寒冷刺激下，小鼠的產(chǎn)熱能力，棕色脂肪組織的激活水平和機(jī)體代謝率均明顯提高。同時(shí)，肥胖小鼠的糖代謝狀態(tài)和脂代謝狀態(tài)都得以改善[33]。

3.2β3腎上腺素能受體與激動(dòng)劑 研究表明β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑能促進(jìn)肥胖小鼠內(nèi)臟白色脂肪的分解，并通過激活白色脂肪的線粒體解偶聯(lián)蛋白1，誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，提高肥胖小鼠的能量消耗[34]。此外，通過β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑全身性激動(dòng)β3腎上腺素能受體能夠降低過度激活的炎癥細(xì)胞因子水平，改善肥胖機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[35]。同時(shí)，有研究指出，β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑的治療效果受到機(jī)體和環(huán)境溫度等多種因素的影響。β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化轉(zhuǎn)變的能力隨著小鼠鼠齡的增加而降低，提示通過激動(dòng)β3腎上腺素能受體治療肥胖可能在年輕的機(jī)體中更有效[36]。而β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑在30 ℃和22 ℃下飼養(yǎng)的小鼠中顯示，不同溫度對(duì)于β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑的藥物作用不同，提示在應(yīng)用β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療時(shí)可能需要根據(jù)不同環(huán)境溫度調(diào)整藥物劑量[37]。脂肪組織特別是棕色脂肪組織是高度血管化的，其通過微血管的生長(zhǎng)或消退來應(yīng)對(duì)能量的沉積或消耗。而這種高度血管化的脂肪脈管系統(tǒng)發(fā)揮著多方面的功能，包括為脂肪細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣、去除代謝產(chǎn)物、傳導(dǎo)熱量、運(yùn)輸細(xì)胞因子等，故脂肪脈管系統(tǒng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞在脂肪代謝中發(fā)揮重要作用。研究表明，β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑能導(dǎo)致棕色脂肪組織和白色脂肪組織的血管生成轉(zhuǎn)換，而其對(duì)肥胖相關(guān)代謝疾病的治療效果也可能受到脂肪組織中血管生成及脂肪細(xì)胞功能的影響[38]。

3.3β3腎上腺素能受體臨床應(yīng)用的局限性 寒冷刺激與β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑均能通過激動(dòng)β3腎上腺素能受體激動(dòng)棕色脂肪產(chǎn)熱功能，誘導(dǎo)白色脂肪棕色化轉(zhuǎn)變，從而提高機(jī)體能量消耗和代謝率。然而，這些治療方式在人體中應(yīng)用時(shí)都存在明顯的局限性。對(duì)于寒冷刺激，除實(shí)施條件和方法存在諸多困難外，通過寒冷刺激激動(dòng)β3腎上腺素能受體在肥胖人群中的應(yīng)用效果也值得考慮。如在22 ℃時(shí)小鼠棕色脂肪組織的產(chǎn)熱功能增加1倍，使總能量消耗增加30%～50%[39]，而將人類棕色脂肪組織的產(chǎn)熱功能增加1倍可能只會(huì)增加0%～3%的總能量消耗[40]。對(duì)于β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑在肥胖人群中的臨床應(yīng)用價(jià)值目前仍不明確[41]。在人體中應(yīng)用28 d的β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療對(duì)于肥胖男性的能量消耗、體重和葡萄糖耐量并沒有明顯作用[42]。當(dāng)前在人體中應(yīng)用現(xiàn)有的β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療肥胖的效果并不理想，可能是因?yàn)槿梭w和嚙齒類動(dòng)物的棕色脂肪組織和β3腎上腺素能受體存在差異[21]。因此，需要進(jìn)行更多有關(guān)人類棕色脂肪組織和白色脂肪組織的研究，以開發(fā)對(duì)人類脂肪組織針對(duì)性更強(qiáng)的β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑。

4 通過β3腎上腺素能受體治療肥胖的潛力

長(zhǎng)期應(yīng)用β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑可能改善肥胖人群的代謝紊亂狀態(tài)，Cypess等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在人體中長(zhǎng)期使用β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑能夠強(qiáng)烈地刺激棕色脂肪組織的產(chǎn)熱功能，并提高靜息代謝率，逐漸改善機(jī)體胰島素抵抗。另一方面，β3腎上腺素能受體的激動(dòng)在非妊娠機(jī)體中的研究效果可能對(duì)肥胖孕婦的妊娠期管理具有積極意義。肥胖者中過度堆積的脂肪細(xì)胞可以釋放出大量非酯化脂肪酸和各種炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等破壞胰島素信號(hào)通路，降低胰島素敏感性，從而導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[44]。而胰島素抵抗則被認(rèn)為是造成肥胖孕婦相關(guān)不良妊娠結(jié)局、影響子代遠(yuǎn)期健康的核心因素之一[45]。胰島素作為胎盤發(fā)育的重要因素，參與并影響胎盤合胞體滋養(yǎng)層的發(fā)育和胎盤表面擴(kuò)張的調(diào)節(jié)，而肥胖孕婦體內(nèi)的高胰島素水平則會(huì)使胎盤生長(zhǎng)發(fā)育不良[46-47]。如上所述，通過激動(dòng)β3腎上腺素能受體能夠促進(jìn)白色脂肪組織分解，加強(qiáng)棕色脂肪組織非顫栗性產(chǎn)熱的作用，并誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化轉(zhuǎn)變，降低機(jī)體炎癥水平，進(jìn)一步改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，將其應(yīng)用于肥胖孕婦，可能對(duì)改善妊娠期肥胖相關(guān)代謝紊亂具有積極意義。

5 結(jié) 語(yǔ)

肥胖不但能直接危害人們的健康，還能對(duì)母子兩代造成遠(yuǎn)期影響，而通過激動(dòng)β3腎上腺素能受體可以提高肥胖機(jī)體代謝率，刺激棕色脂肪組織的產(chǎn)熱作用，促進(jìn)白色脂肪組織分解，并通過激活脂肪組織線粒體解偶聯(lián)蛋白1誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化轉(zhuǎn)變，減輕過度堆積的白色脂肪組織給機(jī)體帶來的負(fù)擔(dān)，改善肥胖相關(guān)疾病的代謝紊亂狀態(tài)，是控制肥胖流行現(xiàn)狀有前景的方法之一，并因其能降低機(jī)體炎癥細(xì)胞水平，改善胰島素抵抗和代謝紊亂，在妊娠期激動(dòng)β3腎上腺素能受體可能對(duì)肥胖孕婦的管理具有潛在價(jià)值。而當(dāng)前通過寒冷刺激或激動(dòng)劑來激動(dòng)β3腎上腺素能受體的治療方法因?qū)嵤l件困難、人體和嚙齒類動(dòng)物的β3腎上腺素能受體存在差異等原因都存在明顯的局限性，需要進(jìn)一步研究在人體中能夠特異性激動(dòng)脂肪組織β3腎上腺素能受體并具有較小不良反應(yīng)的治療方式，才能有望實(shí)現(xiàn)通過激動(dòng)β3腎上腺素能受體對(duì)抗全球性的肥胖流行現(xiàn)狀。