脾切除術(shù)后門靜脈血栓一例及抗凝治療體會(huì)

仇麗霞，聶 巍，范作鵬，梁 珊，劉增力，劉曉慧，林 偉，柳雅立，張 晶

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院丙肝與中毒性肝病科，北京 100069)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指在門靜脈主干發(fā)生的血栓，包括其左右肝內(nèi)分支，甚至可延伸至脾或腸系膜上靜脈或肝臟門靜脈分支。發(fā)生PVT可進(jìn)一步加重門靜脈高壓，引起消化道反復(fù)出血、頑固性腹水，加重肝功能惡化，引起嚴(yán)重臨床后果。近年來，肝硬化合并PVT患者逐漸增加，越來越引起關(guān)注，關(guān)于PVT的預(yù)防及治療也多有討論[1]。而消化道出血二級(jí)預(yù)防方案中，脾切除賁門周圍血管斷流術(shù)是常用方案，大部分術(shù)后患者可獲得持久的預(yù)防再次食管胃靜脈曲張破裂出血。本研究納入患者的特殊性在于脾切除術(shù)后未進(jìn)行充分抗凝，快速PVT形成，從而再次消化道出血。而分析整個(gè)過程，患者在術(shù)后未及時(shí)充分抗凝是由于凝血項(xiàng)異常，主診醫(yī)師對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)的顧慮。但凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)延長，并不代表出血風(fēng)險(xiǎn)一定增大，在臨床中需結(jié)合患者血栓彈力圖檢查，判斷肝硬化患者凝血再平衡。血栓彈力圖是唯一能夠反映血液凝固的啟動(dòng)、血塊形成和纖維溶解全過程的檢測方法，較好地反映肝硬化患者凝血功能，可以用來評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，聯(lián)合血栓彈力圖等凝血項(xiàng)目檢測，可以充分評(píng)估凝血功能及出血風(fēng)險(xiǎn)，更好地指導(dǎo)臨床抗凝治療。

1 臨床資料

患者，李某某，男，51歲，農(nóng)民，因“肝病史2年”于2017年5月26日門診以“肝炎肝硬化”收入院?；颊?年前因腹脹就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查乙肝標(biāo)志物陽性，乙型肝炎病毒DNA高載量，肝功能輕度異常，診斷為“肝炎肝硬化，失代償期，乙型，腹水”，給予恩替卡韋抗病毒治療，利尿劑對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)。1個(gè)月前患者發(fā)現(xiàn)丙型肝炎抗體陽性，丙型肝炎病毒RNA 6.36×105IU/mL，丙型肝炎基因型1b。2周前患者無明顯誘因出現(xiàn)黑便，伴血紅蛋白下降，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診，考慮上消化道出血，給予止血、抑酸、降門靜脈壓等治療，出血停止，未行胃鏡檢查，為進(jìn)一步診治來我院就診?；颊呒韧袉尾裳獫{病史，否認(rèn)糖尿病、高血壓、冠心病等慢性病史。入院查體：神清，精神弱，心率59次/min，貧血貌，慢性肝病面容，心肺(-)，腹軟，無壓痛、反跳痛，移動(dòng)性濁音可疑，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)(-)。入院實(shí)驗(yàn)室檢查如下。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.22×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.83×1012/L，血紅蛋白87.0 g/L，血細(xì)胞比容16.7%，血小板計(jì)數(shù)70×109/L，淋巴細(xì)胞0.149，中性粒細(xì)胞百分比0.754；凝血功能：凝血酶原時(shí)間16.6 s，凝血酶原活動(dòng)度53%，凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)1.48，活化部分凝血活酶時(shí)間36.8 s，纖維蛋白原含量1.55 g/L；肝腎功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶14.7 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶28.8 U/L，總膽紅素32.4 μmol/L，直接膽紅素12.7 μmol/L,白蛋白30.7 g/L，球蛋白34.1 g/L，尿素4.54 mmol/L，肌酐55 μmol/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶23.6 U/L，堿性磷酸酶113.5 U/L；乙肝五項(xiàng)：乙肝表面抗原(+)，乙肝表面抗體(-)，e抗原(-)，e抗體(+)，核心抗體(+)；甲狀腺功能、自身抗體、甲胎蛋白等均正常。輔助檢查如下。腹部CT：肝硬化伴多發(fā)再生結(jié)節(jié)形成，脾大，側(cè)支循環(huán)形成，少量腹水；肝內(nèi)多發(fā)囊腫，膽囊炎，膽囊結(jié)石。胃鏡提示：食管靜脈重度曲張，紅色征陽性，胃底靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病。入院診斷：肝炎肝硬化，失代償期，乙型肝炎+丙型肝炎，食管靜脈曲張，胃底靜脈曲張，門靜脈高壓性胃病，腹水，低蛋白血癥，心律失常，竇性心動(dòng)過緩。

患者竇性心動(dòng)過緩，無法應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑降低門靜脈壓力，預(yù)防消化道出血，故請(qǐng)外科、介入科及消化科會(huì)診，介入科建議可行經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)支架門體分流術(shù)降低門靜脈壓力，消化科建議可行內(nèi)鏡下硬化治療預(yù)防再次消化道出血，外科會(huì)診后分析，目前外科脾切除手術(shù)適應(yīng)證包括：①內(nèi)科、內(nèi)鏡、介入治療效果差；②經(jīng)濟(jì)條件差；③重度曲張近期出血量非常大；④重度脾亢。本例患者符合第3條，故有外科手術(shù)指征?；颊吆图覍偕套h后選擇外科手術(shù)，于2017年6月26日行脾切斷流術(shù)+肝活檢術(shù)。術(shù)后因患者PT延長，考慮出血風(fēng)險(xiǎn)，外科僅給予阿司匹林100 mg/d抗血小板凝集治療，術(shù)后11 d，即7月6日腹部B超發(fā)現(xiàn)門靜脈栓子，外科囑患者繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林治療，隨即出院。出院后5 d，即2017年7月11日患者無明顯誘因再次出現(xiàn)黑便，共3次，總量約600 g，伴心悸不適，就診于我院急診，化驗(yàn)血紅蛋白44.0 g/L，為進(jìn)一步診治再次收入病房。患者入院后停用阿司匹林，給予止血、抑酸、降門靜脈壓等治療，患者出血停止。復(fù)查胃鏡，可見食管胃靜脈仍重度曲張，先后于2017年7月25日及9月8日行2次食管靜脈曲張硬化術(shù)治療，于2017年9月12日加用低分子量肝素鈉(吉派林)3 000 U/次，2次/d治療，療程3個(gè)月時(shí)復(fù)查門靜脈栓子明顯縮小好轉(zhuǎn)，復(fù)查內(nèi)鏡可見食管靜脈曲張程度減輕。溶栓前門靜脈血管彩色多普勒超聲：內(nèi)徑11 mm，最大流速15.7 cm/s，平均流速13 cm/s；溶栓后門靜脈血管彩色多普勒超聲：內(nèi)徑13 mm，最大流速31.9 cm/s，平均流速22.7 cm/s。溶栓前后肝功能及凝血功能穩(wěn)定?；颊叩牟∏榉€(wěn)定，治療成功。

2 討 論

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化失代償期常見的并發(fā)癥和主要的致死原因之一，防止這些患者首次出血和再出血是降低其病死率最有效和最重要的措施[1]。2016年美國肝病學(xué)會(huì)制訂的關(guān)于肝硬化門靜脈高壓出血二級(jí)預(yù)防方案，非選擇β受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎治療是預(yù)防再出血的一線治療方案[2]?？紤]到該患者合并竇性心動(dòng)過緩，無法應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑，而內(nèi)鏡下治療需多次鞏固治療，費(fèi)用高、周期長及不確定的療效往往導(dǎo)致患者放棄治療。患者最終選擇用脾切除賁門周圍血管斷流術(shù)，大多數(shù)手術(shù)患者可以長期降低門靜脈壓力，從而降低再次消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。但患者脾切除術(shù)后，快速形成PVT，門靜脈高壓，并再次出現(xiàn)消化道出血，需要進(jìn)一分析原因并總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。

PVT是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，CT或磁共振成像診斷發(fā)病率為10%～12%，年發(fā)生率為4.6%～12.8%，此外PVT可以作為肝硬化失代償期的重要標(biāo)志[3]。在肝硬化基礎(chǔ)上，PVT可進(jìn)一步加重門靜脈的壓力，加重或誘發(fā)門靜脈高壓性出血、肝性腦病或腹水，并可影響肝移植后生存率[4-5]。因此，積極的治療非常重要。

在形成PVT等風(fēng)險(xiǎn)因素中，門靜脈內(nèi)徑增寬，門靜脈血流速度減慢使發(fā)生PVT風(fēng)險(xiǎn)升高[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，脾切斷流術(shù)后PVT形成還與術(shù)后第7天血小板數(shù)量相關(guān)[7]。陳煒和吳志勇[8]研究發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)后門靜脈、脾靜脈直徑越粗，門靜脈血流速度減慢，術(shù)后發(fā)生PVT概率增加。除上述因素外，術(shù)后門靜脈壓力過低也是增加發(fā)生PVT的危險(xiǎn)因素[9]。同時(shí)有學(xué)者認(rèn)為脾切除后血小板升高及高凝狀態(tài)是PVT形成的主要原因[10]。具體到本研究納入的患者門靜脈高壓具有PVT的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，脾切除術(shù)后未進(jìn)行有效及充分的抗凝治療，抗凝治療不充分是造成PVT快速形成的最大可能原因，并造成再次的曲張靜脈破裂出血。

PVT形成后，及時(shí)有效的抗凝治療尤為重要。急性PVT自發(fā)性再通的可能性較低，一旦診斷急性PVT就應(yīng)盡早開始抗凝治療[11]?？鼓委熓荘VT再通的最好途徑，抗凝治療可以溶解已形成的血栓，防止血栓進(jìn)一步進(jìn)展或使閉塞的血管再通。雖然有多家權(quán)威機(jī)構(gòu)不斷更新抗凝治療指南或共識(shí)，但至今沒有公認(rèn)的指南指導(dǎo)PVT的抗凝及溶栓治療[12]。一項(xiàng)關(guān)于PVT抗凝治療的系統(tǒng)性回顧及Meta分析[13]，包含8項(xiàng)研究，353例患者(含對(duì)照組)；其中包括等待肝移植的失代償期肝硬化患者?？鼓椒ǎ旱头肿痈嗡兀头肿痈嗡匦蜇炄A法林或單用華法林；對(duì)照組未應(yīng)用任何藥物。療程多數(shù)為數(shù)月。結(jié)果顯示，治療組門靜脈再通及完全再通比例明顯高于對(duì)照組，而兩組自發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)及食管靜脈曲張出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示抗凝治療安全可行，無論是代償期還是失代償期患者安全性均不受INR和血小板的影響。

在抗凝時(shí)間選擇上，有研究指出自診斷PTV至啟動(dòng)抗凝治療的時(shí)間間隔越短越好，對(duì)于急性PVT，在急性血栓形成第1周內(nèi)開始抗凝的60%以上患者中觀察到再通(完全或部分)，但在此后開始的患者中不到20%[14]?？鼓幬镆话惴譃閭鹘y(tǒng)抗凝藥和新型抗凝藥。傳統(tǒng)抗凝藥主要包括肝素類抗凝藥和維生素K拮抗劑。肝素類抗凝藥包括未分組肝素、低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉等，維生素K拮抗劑主要指華法林等藥物。新型抗凝藥主要包括靜脈或口服的凝血酶抑制劑和活化凝血因子Ⅹ抑制劑。在抗凝給藥方法中，經(jīng)周圍靜脈給藥是經(jīng)典、常用、效率高的方法，且并發(fā)癥較少[15]。初始抗凝期大多采用廣譜和起效迅速的肝素類藥物,快速達(dá)到足量抗凝。此期間可重疊使用華法林，待華法林達(dá)到預(yù)期抗凝效果時(shí)停用肝素類藥物,進(jìn)入長療程抗凝期。美國肝病學(xué)會(huì)推薦由早期使用低分子肝素鈣過度至口服華法林治療[16]。有學(xué)者在90例肝硬化PVT患者中應(yīng)用低分子肝素，2 500 U/d，達(dá)到血栓完全緩解的占49%，部分緩解占33%[17]，肝硬化PVT患者應(yīng)用2周低分子肝素后序貫使用華法林，肝硬化預(yù)后可以明顯改善。目前臨床常用的抗凝方案為術(shù)后即開始應(yīng)用低分子肝素，療程5 d；進(jìn)食后停用低分子量肝素，改用口服華法林抗凝6個(gè)月(抗凝目標(biāo)為INR 2～3)。當(dāng)血小板超過正常值上限后單用或聯(lián)用抗血小板藥物，如阿司匹林、噻氯匹定和雙嘧達(dá)莫，血小板回落至正常值后停用[18]。本研究中患者因?yàn)镻T延長，避免出血風(fēng)險(xiǎn)，僅應(yīng)用阿司匹林的抗凝力度顯然是不夠的，未能達(dá)到血栓再通，從而再次食管曲張靜脈破裂出血。而指導(dǎo)抗凝藥物選擇，評(píng)估出血的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)僅靠PT是不夠的。

PT/INR是檢測外源凝血途徑的方法，主要檢測初級(jí)止血過程中的凝血因子，如Ⅹ、Ⅶ。在初級(jí)止血階段只生成少量的凝血酶，不是決定凝血功能的主要步驟。慢性肝病患者促凝和抗凝因素的代償使患者凝血機(jī)制達(dá)到新的平衡。病情穩(wěn)定的肝硬化患者一般處于凝血再平衡狀態(tài)，無明顯出血表現(xiàn)。評(píng)價(jià)肝病患者凝血功能的檢查包括抗凝因子、凝血酶生成實(shí)驗(yàn)、血栓彈力圖等?？鼓蜃影ǖ鞍證、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ；凝血酶產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)是檢測內(nèi)源性凝血酶潛力的一種方法，它測定了產(chǎn)生凝血酶的總量，代表了促凝因子和抗凝因子平衡的最終結(jié)果。而血栓彈力圖檢測凝血功能主要是通過血栓彈性描記儀將凝血?jiǎng)討B(tài)過程以曲線的形式表現(xiàn)出來，是反映血液凝固動(dòng)態(tài)變化(包括纖維蛋白的形成速度，溶解狀態(tài)和凝狀的堅(jiān)固性，彈力度)的指標(biāo)，能夠?qū)δ蜃?、血小板聚集功能及纖維蛋白原等進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，是唯一能夠反映血液凝固的啟動(dòng)、血塊形成和纖維溶解全過程的檢測方法，較好地反映肝硬化患者凝血功能，可以用來評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。因此，本研究中患者在后期治療中通過血栓彈力圖判定抗凝治療安全性，經(jīng)過低分子肝素規(guī)律、有效的抗凝治療后，門靜脈系統(tǒng)血栓明顯縮小、好轉(zhuǎn)，隨訪中未再出現(xiàn)消化道出血，治療是安全有效的。

綜上所述,抗凝治療能夠?qū)崿F(xiàn)門靜脈部分或完全再通，或延緩PVT進(jìn)展。低分子肝素對(duì)于促進(jìn)PVT緩解和減慢進(jìn)展均有效，并且靜脈曲張出血比例較低。華法林同樣安全，但是僅對(duì)延遲血栓進(jìn)展有效。因此，無論是代償期還是失代償期肝硬化合并PVT，低分子肝素抗凝治療安全性均較高，其安全性不受INR和PT的影響，而有效的抗凝治療可以降低后期食管靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)。