重組人生長(zhǎng)激素治療Prader-Willi綜合征患者的臨床研究進(jìn)展

張曉盼,張改秀

(1.山西醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)系，太原 030001； 2.山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科,太原 030001)

Prader-Willi綜合征(prader-willi syndrome，PWS)，又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征或普拉德-威利綜合征，由Prader等[1]于1956年首次報(bào)道并命名，是涉及15q11.2～q13基因組印跡的遺傳性疾病。在已報(bào)道的遺傳類型中，父源染色體15q11.2～q13片段缺失占65%～75%、母源單親二倍體占20%～30%、印跡中心微缺失或突變占1%～3%，染色體平衡易位<1%[2]。PWS在國(guó)外的發(fā)病率為1/3萬(wàn)～1/1萬(wàn)，國(guó)內(nèi)發(fā)病情況不詳，具體發(fā)病機(jī)制也不清楚[3]。PWS的臨床表現(xiàn)具有年齡階段特征，新生兒及嬰兒期表現(xiàn)為肌張力低下、喂養(yǎng)困難，兒童期表現(xiàn)為過(guò)量飲食、進(jìn)行性肥胖、身材矮小、智力低下、性腺發(fā)育落后、行為異常及代謝綜合征等。由于PWS早期表現(xiàn)缺乏特異性，臨床易誤診漏診，往往患者出現(xiàn)進(jìn)行性肥胖時(shí)才確診，才開(kāi)始相關(guān)治療。但此時(shí)患者大多已出現(xiàn)肥胖相關(guān)的代謝性疾病及行為問(wèn)題、智力問(wèn)題、心理問(wèn)題、呼吸困難等，患者生活質(zhì)量低下且易猝死。因此，臨床上對(duì)于高度懷疑PWS的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行基因檢測(cè)以早期確診、早期治療[4]。

迄今為止，PWS尚無(wú)治愈方法。既往治療以控制飲食和體重為主，雖在一定程度上減輕了體重，但因患者伴有一定程度的智力障礙，具有難以自控的尋覓及攝食行為，制定的運(yùn)動(dòng)目標(biāo)很難達(dá)到，因此難以達(dá)到有效減重的效果。曾有學(xué)者嘗試采用奧曲肽及胃減容手術(shù)控制體重，但療效不佳[3]。近年來(lái)，重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，rhGH)成為國(guó)內(nèi)外治療PWS的熱點(diǎn)，并已獲取成功經(jīng)驗(yàn)。

1 rhGH的應(yīng)用

2000年，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)rhGH用于PWS身材矮小的治療。歐洲學(xué)者發(fā)現(xiàn)，rhGH治療不僅可以改善身材矮小，還可以改善身體組分，隨后歐洲推薦rhGH用于PWS的治療[3]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，嬰兒期即開(kāi)始采用rhGH進(jìn)行治療可改善患兒的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、適應(yīng)等功能[5-6]。盡管rhGH治療PWS的有效性得到了充分肯定，但具體作用機(jī)制尚未明確。Grugni和Marzullo[5]的研究發(fā)現(xiàn)，在大部分PWS患者中，生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1(growth hormone/insulin-like growth factor 1,GH/IGF-1)的定量和定性缺陷提示GH缺乏。目前PWS患者中存在GH缺乏者占40%～100%[3]。PWS患者多伴有飽足感缺乏、溫度調(diào)節(jié)受損、內(nèi)分泌異常、痛閾值高、中樞性窒息等表現(xiàn)，近來(lái)有學(xué)者提出PWS可能是復(fù)雜的涉及整個(gè)腦部的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病。開(kāi)始rhGH治療前需對(duì)患者進(jìn)行全面的評(píng)估(IGF-1、呼吸、心臟及內(nèi)分泌、代謝功能)等，排除存在嚴(yán)重肥胖(體質(zhì)指數(shù)>40 kg/m2)、未治療的嚴(yán)重阻塞性呼吸暫停、不受控制的糖尿病、活動(dòng)性腫瘤、活動(dòng)性精神病、增生性或非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變等患者。脊柱側(cè)凸不是rhGH治療的禁忌證[6]。

對(duì)于rhGH的初治年齡尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，目前推薦4～6月齡開(kāi)始治療。兒童治療劑量以0.5 mg/(m2·d)開(kāi)始，在1個(gè)月內(nèi)達(dá)到1 mg/(m2·d)，治療期間需密切監(jiān)測(cè)IGF-1的動(dòng)態(tài)水平，保證血清IGF-1增加，且維持在同年齡同性別參考值的2倍標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)，治療可持續(xù)至成年期，推薦成人劑量為 0.1～0.2 mg/d[7]。

2 rhGH治療的有效性

2.1身高及身體組分 PWS患者的典型特征是身材矮小、體型肥胖，典型的生長(zhǎng)模式為兒童期生長(zhǎng)緩慢，青春期缺乏生長(zhǎng)突增，成年期身材矮小，男性患者最終身高約為155 cm，女性患者最終身高約為148 cm[3]。PWS患者體型肥胖且身體組分異常，脂肪組織的比例較高而瘦體組織的比例較低，常伴隨能量消耗的降低。Meinhardt等[8]采用rhGH治療41例PWS患者，劑量為0.03～0.06 mg/(kg·d)，平均治療4.1年，1年后患者平均身高增加0.9倍標(biāo)準(zhǔn)差，6年后85%的患者身高增加1.3倍標(biāo)準(zhǔn)差，治療結(jié)束后瘦體量增加9.1%，脂肪量減少9.1%，脊柱側(cè)凸患者由基線的3例增加到8例，出現(xiàn)睡眠呼吸暫停3例，無(wú)其他不良反應(yīng)。Bakker等[9]持續(xù)使用rhGH治療60例PWS患者8年，劑量為1 mg/(m2·d)，治療1年后患者瘦體量顯著增加，隨后7年保持高于基線水平；治療1年后脂肪量顯著減少，隨后7年保持基線水平，治療結(jié)束后身高幾乎正常，且治療未對(duì)血糖、血脂、血壓、骨密度造成不利影響。因此，PWS患者長(zhǎng)期使用rhGH治療可改善患者的身高和身體組分，且不良反應(yīng)少。有研究使用rhGH治療31例PWS嬰兒(2～12個(gè)月)和42例PWS幼兒(13～24個(gè)月)，劑量為每周4.5 mg/m2，持續(xù)3年，治療2年后嬰兒身高增加1.26 SD，幼兒身高增加1.21 SD，嬰兒身高增長(zhǎng)速率較幼兒快；此外，在生長(zhǎng)發(fā)育方面，嬰幼兒使用小劑量rhGH治療的療效與大劑量(每周7 mg/m2，)相當(dāng)[10]。因此，推薦在嬰兒期即開(kāi)始小劑量rhGH治療。

2.2精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育

2.2.1認(rèn)知 PWS患者通常存在輕中度智力障礙，且隨著年齡的增長(zhǎng)，智力障礙逐漸加重。Siemensma等[11]采用rhGH治療50例青春期前PWS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rhGH治療能夠防止青春期前兒童認(rèn)知功能的持續(xù)退化，長(zhǎng)期應(yīng)用可顯著改善患者的某些認(rèn)知功能，縮小與正常兒童的差距，提高患兒的抽象推理能力和視覺(jué)空間能力，這種作用在有較大缺陷的兒童中更明顯。目前rhGH改善PWS患者某些認(rèn)知功能的分子機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者通過(guò)研究rhGH對(duì)PWS小鼠大腦區(qū)域γ氨基丁酸B受體1亞基和GH/IGF-1軸基因表達(dá)的影響提出，rhGH增加了小腦γ氨基丁酸B受體1亞基和IGF-1R信使RNA的表達(dá)，且兩者正相關(guān)；rhGH也能誘導(dǎo)小腦IGF-2和IGF-2R信使RNA表達(dá)的增加，從而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生有益影響[12]。另外，Kuppens等[13]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期rhGH治療已達(dá)到成年人身高的年輕人，停止治療1年后認(rèn)知功能未出現(xiàn)惡化，但并不能排除長(zhǎng)期認(rèn)知功能的逐漸惡化。目前尚無(wú)證據(jù)表明rhGH治療可使患者的認(rèn)知功能達(dá)到正常。

2.2.2行為 關(guān)于PWS兒童行為及rhGH治療改善行為效果的研究非常少。PWS患兒的行為與具有相似智力殘疾的同齡人類似，多存在較低的智商、較多的自我傷害行為及溝通問(wèn)題、行為問(wèn)題等，且PWS患者更刻板、固執(zhí)。社會(huì)問(wèn)題是PWS患者最明顯的行為問(wèn)題。Lo等[14]對(duì)42例青春期前PWS患者進(jìn)行了2年的rhGH隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和為期8年的縱向研究，結(jié)果未觀察到rhGH對(duì)患者的行為有明顯影響，表明青春期前PWS兒童在rhGH治療期間行為問(wèn)題既未改善，也未惡化。但也有研究報(bào)道，治療過(guò)程中父母報(bào)告兒童活力增加，但中斷rhGH治療會(huì)導(dǎo)致PWS兒童行為問(wèn)題持續(xù)惡化[15]。因此，rhGH治療可以阻止PWS患兒行為的惡化。由于目前研究資料尚少，尚不明了其具體機(jī)制，需要進(jìn)一步研究。

2.2.3適應(yīng)及運(yùn)動(dòng) PWS嬰兒及兒童的適應(yīng)性功能明顯延遲，這與年齡及智力低下有關(guān)，嬰兒及青春期前兒童經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期rhGH治療，適應(yīng)能力顯著改善，且嬰兒期治療開(kāi)始的越早，長(zhǎng)期適應(yīng)能力改善的越明顯[16]。Dykens等[17]的研究也證明，PWS患者經(jīng)rhGH治療后適應(yīng)功能顯著改善。

雖然PWS患者發(fā)育遲緩，運(yùn)動(dòng)問(wèn)題嚴(yán)重，但鮮少有資料研究運(yùn)動(dòng)的發(fā)展。通常PWS患者出生后表現(xiàn)出嚴(yán)重的肌張力低下，隨后肌張力逐漸改善，但至成年期仍有輕度的肌張力低下。大部分患者因肌張力低下導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)發(fā)育緩慢，平均1歲能坐，2歲會(huì)走。Reus等[18]對(duì)22例PWS嬰兒使用物理訓(xùn)練加rhGH治療2年，探討rhGH治療在改善運(yùn)動(dòng)發(fā)育方面的作用，結(jié)果顯示，嬰兒的運(yùn)動(dòng)發(fā)育顯著改善，rhGH治療可增強(qiáng)兒童特定物理訓(xùn)練在運(yùn)動(dòng)發(fā)育速度和運(yùn)動(dòng)發(fā)育潛能上的作用，且rhGH治療開(kāi)始得越早，作用越明顯。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，rhGH通過(guò)增加PWS嬰兒的肌肉厚度，進(jìn)一步改善肌肉強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)發(fā)育以改善運(yùn)動(dòng)功能[19]。因此，rhGH聯(lián)合體育鍛煉可改善運(yùn)動(dòng)問(wèn)題，開(kāi)始治療越早，效果越明顯。

2.3骨代謝 PWS患者骨質(zhì)脆弱，易骨折，成年患者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要補(bǔ)充足夠的鈣及維生素D。尤其是男性患者，骨量較低，rhGH治療不能改善骨密度[20]。Longhi等[21]對(duì)41例成年肥胖PWS患者進(jìn)行rhGH治療，結(jié)果顯示，與46例健康成年肥胖者相比，rhGH治療雖不能提高骨密度，但可以改善骨骼幾何結(jié)構(gòu)。但Khare等[22]認(rèn)為，長(zhǎng)期rhGH治療可提高骨密度，基因型為母源單親二倍體的個(gè)體較父源染色體缺失型有較高的骨密度值，但差異并不顯著。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)長(zhǎng)期rhGH治療，青春期前患者骨密度保持穩(wěn)定，但到青春期后骨密度會(huì)下降[23]。有研究報(bào)道，使用安慰劑治療1年不會(huì)使已達(dá)到成人身高的PWS患者的骨密度惡化，但青春期未加用性激素替代治療的患者骨密度會(huì)下降[24]。綜上，長(zhǎng)期使用rhGH治療的患者，青春期前骨密度可保持穩(wěn)定，但由于PWS患者青春期性腺功能低下，雖使用rhGH治療，但青春期的骨密度仍會(huì)下降。因此青春期開(kāi)始后，rhGH聯(lián)合性激素替代治療可有效提高患者的骨密度。

3 rhGH治療的安全性

近年來(lái)有關(guān)于PWS患者開(kāi)始rhGH治療數(shù)月后死亡的報(bào)道，引發(fā)了rhGH治療可能會(huì)引起患者意外死亡的擔(dān)憂，但報(bào)道的死亡病例絕大部分存在呼吸系統(tǒng)疾病或肥胖[25]。也研究報(bào)道，無(wú)論是否采用rhGH治療，PWS患者的病死率并無(wú)差別[26]。所以，目前并不明確rhGH治療與患者死亡的關(guān)系。但治療期間監(jiān)測(cè)rhGH的潛在不良反應(yīng)，密切評(píng)估、隨訪是有必要的。

3.1阻塞性睡眠呼吸暫停 睡眠呼吸障礙在PWS患者中很常見(jiàn)，是導(dǎo)致患者死亡的主要病因。Miller等[27]評(píng)估了20例接受rhGH治療的PWS患兒的睡眠呼吸情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患有上呼吸道感染的嬰幼兒可能出現(xiàn)更多的阻塞性睡眠呼吸暫停。也有研究報(bào)道，50例接受長(zhǎng)期rhGH治療的PWS患者中有15例在治療的2～3年出現(xiàn)腺扁桃體肥大，表明呼吸暫停與扁桃體肥大相關(guān)[28]。對(duì)15例PWS患者的多導(dǎo)睡眠圖進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在rhGH治療的最初幾周內(nèi)，患者睡眠相關(guān)呼吸障礙風(fēng)險(xiǎn)增加，但長(zhǎng)期治療可能是安全的[29]。Lecka-Ambroziak等[30]報(bào)道，PWS患者經(jīng)rhGH短期治療后氧飽和度指數(shù)惡化，但長(zhǎng)期治療可改善患者的呼吸功能。因此，每年需對(duì)PWS患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)、耳鼻喉科評(píng)估，需要時(shí)行鼻導(dǎo)管吸氧或持續(xù)正壓通氣或扁桃體切除術(shù)，必要時(shí)暫停rhGH治療。

3.2代謝紊亂 PWS患者存在代謝紊亂，易患2型糖尿病和心血管疾病。代謝紊亂主要與肥胖相關(guān)，可通過(guò)雙能量X線吸收測(cè)量?jī)x檢測(cè)內(nèi)臟脂肪組織以評(píng)估代謝風(fēng)險(xiǎn)[31-33]。采用rhGH治療不僅能改善兒童和青少年期PWS患者的代謝，在成年期也能保持較低的內(nèi)臟脂肪組織水平，并改善成年后停止治療7年左右的代謝狀態(tài)，降低了2型糖尿病和心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[34-35]。Kuppens等[36]的研究表明，已達(dá)到成年人身高的年輕PWS患者繼續(xù)使用rhGH治療可繼續(xù)受益，幾乎沒(méi)有與肥胖相關(guān)的2型糖尿病和心血管疾病等代謝健康安全問(wèn)題。盡管如此，治療期間仍需對(duì)代謝指標(biāo)及心臟等進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。

3.3脊柱側(cè)凸 PWS患者易出現(xiàn)脊柱側(cè)凸，青少年期明顯加重，這可能與PWS患者生長(zhǎng)發(fā)育加速以及異常的椎旁肌發(fā)育有關(guān)[37]。各年齡階段脊柱側(cè)凸的發(fā)生率不同，為30%～80%[38]。X線檢測(cè)Cobb角可診斷脊柱側(cè)凸，采用CT檢測(cè)椎旁肌的面積及不對(duì)稱性可預(yù)測(cè)脊柱側(cè)凸的進(jìn)展情況。研究表明，rhGH治療不會(huì)影響脊柱側(cè)凸的發(fā)生率及進(jìn)展[37-38]。rhGH治療時(shí)需定期行X線檢查，必要時(shí)采用保護(hù)措施，積極矯形并控制畸形進(jìn)展。

3.4其他 PWS患者可出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退癥，這可能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙或rhGH治療增加了T4向T3的轉(zhuǎn)換有關(guān)，目前尚不能明確rhGH治療是否與此并發(fā)癥直接相關(guān)。中樞性甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率相對(duì)較低，左甲狀腺素鈉片不宜常規(guī)用于PWS兒童[39-41]。中樞性腎上腺功能不全較罕見(jiàn)，可能是PWS表現(xiàn)型的一部分，具體機(jī)制尚不清楚。急性疾病或感染相關(guān)的應(yīng)激可考慮氫化可的松治療[42-44]。大部分PWS患者患有性腺功能減退，可能與兩性性腺功能紊亂及嚴(yán)重的促性腺激素缺乏或兩者同時(shí)存在有關(guān)[45-47]。

4 小 結(jié)

PWS是涉及多系統(tǒng)損害的遺傳病，發(fā)病率并不低，隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的深入，增加了早期診斷及早期干預(yù)的可能性。本病預(yù)后不良，尚無(wú)特異性治療方法，多采用綜合治療，包括家庭宣教、控制飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、rhGH替代治療、絨毛膜促性腺激素治療、性激素替代治療、相關(guān)并發(fā)癥治療等，其中飲食和體育鍛煉是基礎(chǔ)。目前國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)rhGH治療的有效性，因此建議確診后盡早開(kāi)始使用，治療期間需密切監(jiān)測(cè)患者的心肺功能及內(nèi)分泌代謝情況。盡管學(xué)者們對(duì)PWS做了多方面的研究，但仍有許多問(wèn)題尚未解決。PWS是復(fù)雜的涉及整個(gè)腦部的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，需要更進(jìn)一步明確發(fā)病機(jī)制和基因型與表現(xiàn)型的關(guān)系，以提高對(duì)PWS的認(rèn)識(shí)，更好地治療患者，提高患者生命質(zhì)量。