糖尿病患者圍術期高血糖的研究進展

莫國惠,蔡曉瑩,林世清,劉德成,王鐘興

(中山大學附屬第一醫(yī)院麻醉科,廣州 510080)

隨著人口老齡化和生活方式的改變，糖尿病的患病率逐漸升高。國際糖尿病聯(lián)盟研究項目指出，2017年全球約有4.51億人患糖尿病，預計到2045年全世界將有6.93億糖尿病患者[1]。我國流行病學調查研究顯示，糖尿病的患病率高達11.6%，其中需要接受手術治療的糖尿病患者約占糖尿病總患病人數(shù)的25%[2]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者圍術期相關并發(fā)癥和病死率較非糖尿病患者高5～6倍[3]。糖尿病患者由于長期存在內分泌代謝紊亂，其心、腦、腎等重要器官都存在一定程度的損傷，尤其是在手術應激時，發(fā)生高血糖的風險較非糖尿病患者明顯增高，而圍術期高血糖通常預示著術后并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率升高[4-8]，給圍術期的管理帶來了巨大挑戰(zhàn)。治療和預防糖尿病術后并發(fā)癥的關鍵在于圍術期血糖管理，良好的術中管理可有效降低高血糖引起的并發(fā)癥，改善患者預后，加速患者術后康復，縮短住院時間、降低住院費用?，F(xiàn)就糖尿病圍術期高血糖的原因、常用的監(jiān)測指標、血糖控制措施以及常見的并發(fā)癥和不良預后進行綜述，以期給臨床醫(yī)師提供參考。

1 糖尿病患者圍術期高血糖的原因

糖尿病患者圍術期高血糖可由多種原因引起，總的來說可歸為兩類。一是患者自身易感性。美國糖尿病學分會2014年指南給出的糖尿病診斷標準為：糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)≥6.5%或空腹血糖≥7.0 mmol/L或75 g口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L或有典型高血糖癥狀或高血糖危象患者，隨機血糖≥11.1mmol/L；在無明確高血糖癥狀的情況下，應通過反復試驗以確認結果[9]。糖尿病因本身存在絕對或相對胰島素分泌不足而引起的內分泌代謝障礙，發(fā)生高血糖的風險增高。二是非患者自身因素，包括術前準備不充分、手術操作以及麻醉相關刺激等。術前存在焦慮以及手術麻醉相關操作的刺激也會引起患者體內兒茶酚胺、糖皮質激素、胰高血糖素等胰島素拮抗激素分泌的增多，從而導致血糖升高[10]。一般平時口服降糖藥的患者應于術前1～2 d改用短效胰島素，且必須根據(jù)患者禁食情況調整用藥劑量，如術前降糖藥物停用過早或劑量不足均可導致高血糖的發(fā)生。2016年圍術期血糖管理專家共識指出，中、小手術會導致患者血糖升高約1.11 mmol/L；大手術可使患者血糖升高2.05～4.48 mmol/L；而麻醉所致的應激會使血糖升高0.55～2.75 mmol/L，且全身麻醉相較于其他麻醉方式對患者血糖的影響更大[11]。

2 糖尿病患者圍術期血糖監(jiān)測指標

2.1隨機血糖水平和空腹血糖 術前血糖水平，尤其是術前隨機血糖水平，可以預測術后心血管結局。糖尿病患者術前隨機血糖≥7.9 mmol/L提示非心臟手術后心肌損傷[12]。術前高血糖反映機體處于氧化應激、急性炎癥狀態(tài)，會降低一氧化氮介導的血管擴張，導致缺血再灌注損傷以及與慢性炎癥和晚期糖基化終末產(chǎn)物相關的冠狀動脈疾病。此外，術后早期空腹血糖≥9.13 mmol/L提示術后并發(fā)癥的發(fā)生率、住院時間及住院費用顯著增加[13]。有研究認為，靜脈血漿樣本測定的血糖水平是最準確的[14]；但也有人認為，術中動脈血氣分析測定的血糖更為準確[15]。

2.2HbA1cHbA1c的水平與圍術期血糖水平正相關[16-17]，其可作為糖尿病患者圍術期血糖控制的生物標志物[18]。HbA1c反映了患者8～12周平均血糖水平，正常人HbA1c占血紅蛋白總量的3%～6%。HbA1c>8%提示患者血糖控制不良[19]，可導致糖尿病患者術后切口并發(fā)癥發(fā)生率的增加。有指南建議，手術前3個月患者的HbA1c應<8.5%(69 mmol/mol)，HbA1c(mmol/mol)=[HbA1c(%)-2.15]×10.929[20]，如果HbA1c≥8.5%應推遲擇期手術，同時提高血糖控制水平。另有資料顯示，術前 HbA1c≤7.0%可有效預防糖尿病患者手術部位的感染[21]。但King等[22]對全國接受各種非心臟手術的糖尿病患者的調查發(fā)現(xiàn)，通過比較患者術前HbA1c、血糖水平以及術后第1個24 h內血糖的控制情況發(fā)現(xiàn)，術后第1個24 h內平均血糖>8.33 mmol/L將明顯增加術后感染并發(fā)癥的發(fā)生率，且與術前HbA1c和血糖水平無關。

2.3平均血小板體積(mean platelet volume，MPV) MPV是一種血小板活性標志物，可通過血常規(guī)檢查獲得，成本相對較低。MPV較高的患者具有更大的血小板，這些血小板在代謝和酶活性上較小的血小板更活躍，誘發(fā)血栓的風險更高[23]。目前對于糖尿病患者MPV升高的具體機制尚不完全了解，可能與高血糖所致的滲透腫脹有關[24]。有研究指出，血糖控制不良的糖尿病患者血小板活性增高；控制糖尿病患者的血糖水平后，血小板的活性可以恢復，其可能有助于降低糖尿病患者圍術期心血管不良事件的發(fā)生率[25-26]。

3 糖尿病患者圍術期高血糖的控制

糖尿病患者圍術期血糖管理應該綜合考慮患者術前血糖控制情況、手術類型、麻醉方式、患者禁食情況等，制訂個體化糖尿病術前血糖管理方案。關于糖尿病患者圍術期高血糖的控制，方法如下。

3.1胰島素治療

3.1.1基礎胰島素 糖尿病患者圍術期可采用基礎胰島素治療。有研究通過比較糖尿病患者圍術期不同的血糖管理策略發(fā)現(xiàn)，基礎胰島素治療策略較預混胰島素治療在術前血糖控制、術后切口愈合時間、低血糖事件、每日胰島素用量、總住院時間及術后并發(fā)癥等方面均較佳[27]?；A胰島素治療策略包括一次性注射基礎胰島素和基礎胰島素復合餐前胰島素皮下注射，可作為圍術期血糖控制的最佳方案。Piatti等[28]對心臟手術患者的研究顯示，基礎餐前胰島素組14.88%的患者和餐前胰島素單藥組4.05%的患者的血糖水平均低于700 mg/L(P<0.000 1)，且與嚴重低血糖的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義?？傊?，與餐前胰島素方案相比，基礎餐前胰島素方案可降低術后感染的發(fā)生率，且不增加嚴重低血糖事件的發(fā)生率。

3.1.2圍術期胰島素強化治療 強化胰島素治療是把患者的血糖控制在 4.44～6.11 mmol/L，當然該方法也顯著增加了低血糖的發(fā)生率。有研究認為，對于危重和非危重的外科手術患者，胰島素治療控制血糖目標為7.78 ～ 10 mmol/L[15]；也有研究認為應控制在6.67～10 mmol/L[29]?？傊唤ㄗh嚴格控制血糖，輕度高血糖可能更有利于患者預后[30-31]。對于胰島素強化治療能否降低糖尿病患者相關不良預后尚不確定。有研究認為，對1型糖尿病患者進行強化治療可明顯降低眼科手術后并發(fā)癥的發(fā)生風險[32]；但也有研究表明，與傳統(tǒng)胰島素治療相比，接受胰島素強化治療的心臟手術患者圍術期死亡率或發(fā)病率并未降低，并增加了死亡或卒中的風險[33]。

3.1.3可變速率的靜脈輸注胰島素(variable-rate intravenous insulin infusion，VRⅢ) VRⅢ治療的適應證包括：①手術時間較長者；②未接受胰島素背景輸注的1型糖尿病患者；③血糖控制不佳者，即 HbA1c>69 mmol/mol；④急診糖尿病患者；⑤病情嚴重(如膿毒癥等)，不能良好控制血糖者；⑥不能實施其他降糖措施者[20,34]。VRⅢ的目標血糖水平還未確定，一般認為是6.0～10.0 mmol/L[34]。此范圍可避免與高血糖和低血糖相關的風險。胰島素用量應根據(jù)當前血糖水平、血糖水平變化率及胰島素輸注率來確定。小劑量試驗性胰島素的使用有助于胰島素輸注技術的安全性。

3.1.4葡萄糖-胰島素-鉀溶液(glucose-insulin-K，GIK) GIK混合液指10%葡萄糖溶液500 mL+15 U胰島素+10 mmol鉀，起始輸注速度為100 mL/h，再根據(jù)患者血糖情況進行調節(jié)，治療時需監(jiān)測血鉀濃度[35]。有資料顯示，糖尿病患者冠狀動脈旁路移植術中采用GIK控制血糖可改善圍術期預后，提高患者的生存率，減少心肌缺血事件和切口并發(fā)癥的發(fā)生[36]。

3.2長效降糖藥物 目前對圍術期強化血糖控制尚有爭議。有研究認為，單純圍術期這個較短事件內的強化血糖控制可以降低糖尿病患者心肌梗死和心血管死亡的發(fā)生率[37]。在冠狀動脈造影等小手術前繼續(xù)使用常規(guī)長效降糖藥物可安全有效地維持圍術期血糖正常，并可作為圍術期血糖控制方法[38]。對重癥急性胰腺炎患者強化血糖控制有助于降低血糖波動，降低感染的發(fā)生風險，促進患者康復[37]。

3.3地塞米松 地塞米松可使患者盡早恢復正常飲食，但其可導致高血糖，因此糖尿病患者應慎用[20]。然而，有研究比較了單次低劑量地塞米松給藥后24 h的血糖水平與氯化鈉給藥后的血糖水平，結果顯示兩者差異無統(tǒng)計學意義[39]。 因此認為，使用地塞米松預防惡心和嘔吐時可能不會引發(fā)高血糖。

3.4手術前后的注意事項 所有患者入院后應即刻行空腹或隨機血糖篩查，以及時發(fā)現(xiàn)糖尿病及糖代謝異常。若為糖尿病患者，在次日晨即刻行口服葡萄糖耐量試驗、檢查HbA1c以明確糖尿病患者近期血糖的控制情況，根據(jù)患者手術類型、術前血糖水平、臟器功能等建立圍術期血糖控制個體化治療方案。盡量安排糖尿病患者手術為當日第1臺，以減少禁食時間延長帶來的干擾，手術日早晨需要測量1次空腹血糖；使用0.9%氯化鈉注射液，而非葡萄糖作為抗生素和其他藥物的溶劑。術后早期應關注機體對創(chuàng)傷的應激和營養(yǎng)液滴注的反應，嚴密監(jiān)測患者血糖，以便醫(yī)師及時調整降糖藥物的用量、確?；颊哐撬椒€(wěn)定?？傊?，嚴密的血糖監(jiān)測、個體化治療方案、及時調整降糖方案是保持圍術期血糖平穩(wěn)的關鍵。

4 糖尿病圍術期高血糖與相關并發(fā)癥

糖尿病圍術期高血糖的相關并發(fā)癥主要有術后傷口愈合延遲、感染、術中心律失常、心血管不良事件以及急性腎功能損傷等，導致患者住院時間延長，衛(wèi)生醫(yī)療費用增加。

高血糖通過影響膠原蛋白合成而影響糖尿病患者的切口愈合[6]。圍術期血糖的劇烈波動會擾亂細胞內正常的糖代謝，從而過度激活旁路代謝，產(chǎn)生過量的活性氧類，激活氧化途徑?；钚匝躅愅ㄟ^脂質氧化和中和一氧化氮直接導致組織損傷，損害血管擴張，減少組織灌注。高血糖也可通過激活核因子κB而激活促炎途徑，導致炎癥細胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6以及纖溶酶原激活物抑制因子1)產(chǎn)生，血管通透性升高，白細胞和血小板活化增加[6]，從而引起切口持續(xù)炎癥反應而導致延遲愈合。已有研究表明，在糖尿病患者切口局部應用胰島素治療可加快炎癥、增殖、再上皮化以及組織收縮等階段的速度，促進切口愈合[40]。

糖尿病患者因自身遺傳易感性、細胞免疫以及體液免疫防御機制的改變，血液供應、神經(jīng)損傷以及膠原合成調節(jié)缺陷等都可使患者易受感染。研究發(fā)現(xiàn)，術后第1天血糖值>2 200 mg/L的患者的感染率是血糖值<2 200 mg/L的患者的2.7倍[41]。Ramos等[42]也發(fā)現(xiàn)，血管外科手術后血糖水平在1 100 mg/L的基礎上每增加400 mg/L，術后感染率增加30%，住院時間延長。此外，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者免疫功能下降，包括吞噬功能下降、細菌殺傷能力受損等[6]，這可能直接導致更嚴重的感染，如肺炎和尿毒癥，相關死亡率也增加。van den Boom等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，圍術期血糖控制的改善與切口感染和裂開的發(fā)生率降低密切相關。

術中血糖升高與心臟手術后并發(fā)癥的發(fā)生有關[43]。糖尿病患者手術時發(fā)生高血糖可能導致脫水和電解質紊亂。大手術后非酯化脂肪酸水平升高可抑制心功能，增加心肌耗氧量，并可能導致心律失常[44]。此外，高血糖可直接引起心肌細胞收縮功能障礙、線粒體網(wǎng)絡斷裂、蛋白激酶C活性增加，還可引起內皮細胞和平滑肌細胞活性氧類的激活和糖基化終末產(chǎn)物沉積，從而導致左心室向心性重塑，左心室舒張功能增強[45]。

糖尿病是腎臟疾病發(fā)展的獨立危險因素[7]。全身麻醉常導致一定程度的低血壓和心排血量下降，從而進一步降低腎灌注，可危及腎功能，糖尿病也會使急性腎衰竭的發(fā)生風險增高[46]。圍術期腎衰竭和糖尿病相關慢性腎臟病也可加重心血管并發(fā)癥的發(fā)生風險。

5 糖尿病患者圍術期高血糖與不良預后

在擇期脊柱手術中，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者2年內不良預后的發(fā)生率明顯增加[47]?？赡苁且驗樘悄虿】芍苯右鹞⒀艿某掷m(xù)損傷和潛在的脫髓鞘，導致神經(jīng)永久性改變。Carson等[44]比較了冠狀動脈旁路移植術患者的術后不良事件發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的病死率較非糖尿病患者高1.9%，發(fā)病率高8.2%，感染率高5.4%，可能與糖尿病患者在手術時可誘發(fā)更多的合并癥有關。

糖尿病還可增加癌癥手術患者術后的死亡風險，其主要是通過兩條途徑。一是增加了術后感染的發(fā)生率，糖尿病是感染和感染相關死亡的危險因素，圍術期高血糖與術后感染呈正相關[48]；二是心肌梗死，糖尿病是包括冠狀動脈在內的多個血管床動脈粥樣硬化的慢性危險因素，是一般人群心肌梗死和心血管疾病死亡的有效預測因素[48]。長期的動脈粥樣硬化疊加是高血糖對血小板功能和血栓傾向的影響。最近的一篇關于圍術期血糖變化與術后病死率關系的綜述中提到，糖尿病患者由于自身存在胰島β細胞減少或功能不良，圍術期血糖波動會進一步加重胰島β細胞的凋亡，從而增加患者圍術期病死率[3]。

6 小 結

導致糖尿病患者圍術期發(fā)生高血糖的原因有很多，在術中主要是手術應激，提示需要多關注該類患者術中鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛情況，防止應激反應過強。圍術期監(jiān)測血糖的方法和指標根據(jù)患者的血糖控制情況有所不同。在手術中，主要通過血氣分析了解患者的血糖，當出現(xiàn)異常增高時，靜脈給予胰島素是最常用的方法，雖然存有一定的局限性，但在臨床麻醉過程中卻是行之有效的?？傊瑢τ谔悄虿』颊?，在術中需要積極監(jiān)測血糖，避免高血糖的發(fā)生，防止術中出現(xiàn)心血管不良事件以及術后切口延遲愈合、感染等，同時也應防止出現(xiàn)低血糖，以免造成患者蘇醒延遲或內環(huán)境紊亂。